乙型肝炎长期治疗结局和抗病毒药物的停药指标等相关问题是当前临床实践中面临的亟待解决的问题，要解决这些问题，我们必须扎扎实实进一步回归临床研究，完善临床队列研究的顶层设计，以终为始，通过几代人的坚持不懈努力，建立大型长期临床研究队列。由此，本期特邀请了侯金林教授撰写述评文章，赵龙凤教授、王磊教授、邢卉春教授和于乐成教授分别就临床抗病毒治疗药物对慢性乙型肝炎治疗结局的影响、核苷（酸）类似物长期抗 HBV 治疗停药后应答情况及预测因素、影响慢性乙型肝炎病毒感染临床结局的宿主因素及 HBV 感染抗病毒治疗临床转归评估指标现状及展望等临床医生关心的热点问题进行了专题讨论。希望肝病专家共同研究与探讨，为我国乙型肝炎的治疗贡献出宝贵意见。
文章来源 ：中华肝脏病杂志, 2017,25(07): 481-484
作者：尹雪如 于乐成 侯金林
乙型肝炎病毒感染在我国是一个重要的公共卫生问题。由于抗病毒药物的出现，乙型肝炎的临床管理已经卓有成效。乙型肝炎长期治疗结局和抗病毒药物的停药指标等相关问题是当前临床实践中面临的亟待解决的问题。为此，必须扎扎实实进一步回归临床研究，以终为始，建立大型长期临床研究队列。相信，通过几代人坚持不懈的努力，这些难题终将找到答案。
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是一个发病率和病死率均较高的公共卫生问题。在我国，由于疫苗接种普及所取得的巨大成绩，HBV流行强度已明显减弱，由高流行国家（9.75%）跻身进入中流行国家（5.49%）[1-2] 。然而，由于我国慢性HBV感染人口基数大，达8 000万人，其中2 000万～3 000万人需要抗病毒治疗，因此，我们面临的任务仍非常艰巨。一方面，目前总体抗病毒治疗人群仅有10%左右；另一方面，长期抗病毒治疗的结局如何，是否可以停用抗病毒药物，以及符合哪些条件才能停药，是临床医师和患者目前共同高度关注的问题。
一、乙型肝炎治疗目标与治疗终点 亚太肝病学会指南、美国肝病学会指南、欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南以及中国2015年版的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）防治指南均将治疗的主要目标着眼于通过长期抑制病毒复制，延缓和阻止肝脏疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而提高患者生存率和生活质量[3-6] 。
目前学术界对于抗病毒疗效的评价普遍采用替代指标，包括生物化学、病毒学、血清学[乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen, HBeAg）血清学转阴/转换以及乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）血清学转阴/转换]等指标。在临床实践中，由于患者的个体差异，抗病毒治疗效果往往也千差万别，因此治疗终点分为基本终点、满意终点以及理想终点。长期维持HBV DNA检测不到即达到治疗的基本终点；在此基础上，实现丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）复常并且HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换即为满意终点；如患者进一步实现HBsAg清除同时无肝组织病变，即实现“功能性治愈(functional cure)”或“临床治愈(clinical cure)”，此时被认为是理想的治疗终点。然而，在当前已有的治疗策略下，仅有极少数患者能达到这一终点，使用恩替卡韦（entecavir, ETV）或替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）治疗5年后，HBsAg清除率仍不超过10%。为了探索能够提高CHB临床治愈率的新策略，近年来，国内外研究工作者将目光转向了核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]与聚乙二醇干扰素（pegylated interferon, Peg-IFN）的序贯或联合治疗，多项研究都提示NAs和Peg-IFN的序贯或联合治疗可以提高HBsAg清除率[7-11] ，但总体提高有限，且由于治疗的时间点以及疗程长短等关键问题尚需进一步明确，同时缺乏相关成本效益分析的结果，使得全球各大指南均未做出推荐。
除此之外，人为选择的临床治疗终点与期望达到的治疗目标之间是否存在一致性还有待进一步探索。也就是说，治疗终点所选择的这些替代指标与临床长期转归，特别是与临床终点事件的关系还缺乏高质量循证医学的研究结果去阐释；特别是在尚未发生肝硬化的患者人群中，目前还缺少大队列长期研究（10年以上）的进一步证据去证实NAs长期抗病毒治疗能延缓疾病进展，减少终末期肝病或肝癌的发生。为解决这一难题，建设全球性和全国性多中心、大样本和长期随访的临床队列显得尤为重要。REALM研究（080研究）是国际上样本量最大、随访时间最长的一项随机、开放标签的观察性研究，全球12 500例CHB受试者被1∶1随机分配接受ETV或其他口服抗病毒药物治疗（治疗方案由研究者决策），并接受为期10年的前瞻性随访，以观察长期治疗结局，全球10年研究结果已经提交美国肝病学会。其中中国子研究的50家中心共计入组5 332例受试者，2 667例接受ETV治疗，2 665例接受阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）、替比夫定（telbivudine，LdT）或拉米夫定（lamivudine，LAM）等其他口服抗病毒药物治疗，该队列随访在2016年开始再延长4～5年。另外一项乙型肝炎大型临床队列Search-B研究于2014年启动，通过回顾性和前瞻性收集数据，旨在观察不同抗病毒治疗方案的乙型肝炎治愈率及随时间推移的肝硬化、肝癌、终末期肝病和死亡的发生率。迄今，全国已入组6 133例患者。相信这两个乙型肝炎大型临床队列的研究结果对于提供NAs治疗队列长期治疗后的结局，以及探索更多与抗病毒疗效相关的影响因素等方面将发挥重要作用。
二、乙型肝炎长期治疗结局 由于抗病毒药物的出现，乙型肝炎的临床管理已经卓有成效。乙型肝炎长期治疗结局在达到治疗终点与实现治疗目标两个维度上表现不同。目前全球各大指南推荐的一线抗病毒治疗药物ETV、TDF以及Peg-IFN被广泛应用多年，已经产生了大量的临床研究数据可用于观察乙型肝炎长期治疗结局。EASL近期发布的新指南将新药富马酸替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate, TAF）纳入一线治疗药物的行列[4] 。TAF是近10年全球批准的唯一一个乙型肝炎新药，研究表明，TAF与TDF疗效相当，并且TAF具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼等安全参数。TAF在中国治疗CHB的注册临床研究已经完成48周分析，TAF的批准上市是对既往有NAs耐药且合并有慢性肾脏疾病的CHB患者的福音[12-13] 。然而，在临床实践中，TAF对CHB患者的长期获益还需要未来通过长期队列研究所产生的临床数据来进一步说明。
从达到治疗终点的维度来看，关于ETV的相关研究表明，经过ETV 5年的治疗，HBeAg阳性CHB患者的累计病毒学应答率为99%，HBeAg转阴率为53%[14] 。在初治患者中，5年的累积耐药率为1.2%。对于HBeAg阴性的患者，5年累计病毒学和生化学应答率分别为98%和95%，耐药率不足1%。ETV治疗5年的肝脏组织学研究显示，88%的患者可获得肝纤维化改善，40%的患者可实现肝硬化逆转[15-16] 。TDF治疗的研究结果显示，HBeAg阳性的CHB患者经过5年TDF治疗，累计病毒学和生化学应答率分别为97%和73%，HBeAg转阴率和HBsAg转阴率分别为49%和10%[17] 。HBeAg阴性患者经过8年的治疗，累计病毒学和生化学应答率分别为99%和88%，但只有约1%的患者出现HBsAg清除[18] 。同时，TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%；在治疗前被诊断为肝硬化的患者经5年治疗后，71%患者的Ishak评分下降至少1分[19] 。此外，对于轻至中度CHB患者以及部分伴有代偿期肝硬化但无门静脉高压症的患者也可首选Peg-IFN治疗。研究结果显示，HBeAg阳性患者接受Peg-IFN 180 μg治疗48周停药随访24周和48周时，HBeAg血清学转换率分别为32%和43%。而HBeAg阴性患者停药随访24周和48周时，HBV DNA 104 拷贝/ml比例分别为43%和42%，停药随访24周及3年的HBsAg转阴率分别为3%和8%[20-21] 。总之，采用一线抗病毒药物治疗后患者在病毒学、生物化学、血清学以及肝脏组织学等指标上均可获得良好的收益。
从实现治疗目标的维度来看，肝硬化和肝癌是备受关注的CHB临床转归。自然状态下，由于受到免疫应答因素的影响，不同患者进展为肝硬化和肝癌的风险不尽相同；有研究表明，HBeAg阳性患者发生肝硬化或肝癌的风险高于HBeAg阴性患者，未接受治疗的非肝硬化人群中肝癌的年发生率为0.3%～0.6%，未接受治疗的代偿期肝硬化人群中肝癌的年发生率为2.2%～3.7% [22-23] 。有流行病学研究已经证实，持续的病毒复制和肝脏损伤是乙型肝炎相关性肝癌的高危因素，除了病毒因素外，老年、男性、酗酒、肝癌家族史以及代谢综合征等也都是相关危险因素[24-25] 。
在接受治疗的状态下，目前已有研究证实NAs治疗可延缓已发生严重肝纤维化或肝硬化患者的疾病进展，并减少肝硬化或肝癌的发生，然而，抗病毒药物能否降低非肝硬化患者中肝硬化或肝癌的发生率目前还缺少高质量的循证医学证据。从目前已有的研究数据来看，长期使用 ETV 或 TDF 能改善肝组织坏死性炎症和纤维化，逆转已发生的肝硬化[19, 26] 。此外，使用一线抗病毒药物治疗的非肝硬化和肝硬化患者人群的肝癌发生率分别是0.01%～1.4% 和 0.9%～5.4%[27] 。一项来自台湾的回顾性研究分析了台湾全民健康保险研究数据库中1997 年到 2010 年的 21 595 例 CHB患者后发现，接受7年抗病毒治疗的患者累计肝癌发生率（7.32%）显著低于未接受治疗的患者（22.7%），该研究表明抗病毒治疗与降低肝癌的发生风险相关[28] 。同时，也有证据称 ETV 或 TDF 与其他 NAs在降低肝癌发生率上差别并无统计学意义[27] 。
然而，不论肝硬化和肝癌的发生率如何降低，仍有患者会继续发展成为肝硬化或肝癌，这说明肝脏疾病进展发生的机制较为复杂，抗病毒治疗达到持续抑制病毒后，也许只是延缓了肝硬化或肝癌的发生，随着人类平均寿命的延长，其是否能真正减少肝硬化或肝癌的发生，还需要依靠乙型肝炎大型临床队列进行深入探索。
三、抗病毒药物的停药指标 目前国际指南中对于抗病毒药物的停药标准尚未完全达成共识。停药标准的主要依据来自于现有的临床试验结果，由于缺乏高质量的循证医学证据，因此停药标准的制定饱受争议。Peg-IFN的疗程固定，除外严重不良反应以及疗效不佳，停药时间根据疗程长短而定。NAs则以是否达到应答指标决定停药时间，并且国际指南对于患者达到应答指标后还需继续巩固治疗已达成共识，只是推荐的巩固治疗时间从1～3年不尽相同。其中，国际指南对HBeAg阴性患者的停药意见基本相似，通常认为只有实现HBsAg清除才能安全停药。但在HBeAg阳性CHB患者的停药意见上，在巩固治疗时长方面各指南意见有所不同。EASL最新发布的指南提到当HBeAg阳性的CHB患者出现HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不出，并完成了6～12个月的巩固治疗后，则可以停用NAs。亚太肝病学会指南则认为对HBeAg阳性CHB患者，出现HBeAg血清学转换以后，建议要再巩固治疗3年再考虑停药。中国指南建议NAs的总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者，可考虑停药；对于达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到的患者，再巩固治疗1年半，经过至少3次复查（每次间隔6个月) 仍保持不变时，可考虑停药[3-5] 。
值得注意的是，治疗终点并不等同于停药指标。总的来说，各大指南将达到满意终点或理想终点的患者作为停药的前提，且达到了治疗终点的患者还需再继续维持一段时间的治疗。然而，目前指南的停药标准还很难在临床实践中得以应用，推荐意见缺少高质量的循证医学证据，并且临床实践中发现按照目前的标准停药后，由于现有的治疗方法难以清除肝细胞内的共价闭合环状DNA，患者仍存在较高的复发可能。由此衍生的停药后监测以及如何选择合适的再治疗时机和药物等问题也是我们需要关注的问题。而以上所有问题的解决都必须建立在一个设计严格、管理规范的临床研究队列的基础上，国家在“十一五”和“十二五”期间启动的“艾滋病和病毒性肝炎”等传染病重大专项为此提供了很好的契机，相信在不远的将来，都将会找到这些问题的答案。
综上所述，乙型肝炎长期治疗结局和抗病毒药物的停药指标等相关问题是当前临床实践中面临的亟待解决的问题，要解决这些问题，我们必须扎扎实实进一步回归临床研究，完善临床队列研究的顶层设计，以终为始，通过几代人的不懈努力，建立大型长期临床研究队列。由此，本期特邀请了赵龙凤教授、王磊教授、于乐成教授和邢卉春教授分别就临床抗病毒治疗药物对CHB治疗结局的影响、预测长期抗病毒药物的停药指标、临床转归的指标及影响临床结局的相关因素等临床医生关心的热点问题进行了专题讨论。希望肝病专家共同研究与探讨，为我国乙型肝炎的治疗贡献出宝贵意见 。
参考文献（略）
