【医学研究】基因突变对肺腺癌免疫治疗结果的影响

导读

目前免疫检查点阻断的治疗方法是当前肿瘤治疗研究领域的热点，为肿瘤患者带来了希望，如何筛选对免疫治疗响应的患者显得尤为重要。近来的研究表明肿瘤突变负荷、DNA错配修复缺陷、CD8+T细胞浸润的强度、肿瘤细胞/免疫细胞PD-L1的表达可以作为预测抗PD-1/PD-L1治疗疗效的生物标志物，与此同时，这些因素之间在功能上又互相联系。不禁让人提出这样的疑问：是否存在一些其他变量同时影响上述因素中的两个或者更多，对治疗结果提供更强的预测价值。今天小编就为大家分享一篇2016年12月发表在Clinical Cancer Research上的文章，看研究者们是如何解决上述疑问的。

研究概况

1）该研究团队首先探讨了TP53突变和KRAS突变与PD-L1的表达量、CD8+TIL浸润及肿瘤突变负荷三个因素的相关性。

2）研究人员进一步从肺癌免疫治疗患者中初步证实了TP53及KRAS突变，尤其是TP53/KRAS双突变患者具有显著增加的免疫治疗疗效。

研究目的

本研究旨在为探讨肺腺癌中TP53和KRAS突变对免疫检查点阻断治疗的潜在预测价值。

研究结果

• 来自TCGA和GEO数据库的数据分析显示，与其他基因突变（KRAS/EGFR/STK11）的亚组相比，TP53突变的亚组中患者的PD-L1的表达量显著增加。值得注意的是发生TP53/KRAS双突变的亚组与其他双突变的亚组相比，有更高的PD-L1的表达。同时来自该研究团队中心的肺腺癌患者样本的IHC结果也验证了此结果，且发生双突变的患者PD-L1的表达量要高于单突变的患者，发生KRAS突变的患者其PD-L1的表达并没有显著增加。该团队研究人员还发现发生TP53/KRAS双突变的患者仅PD-L1的表达升高，而其他的非PD-L1免疫检查点蛋白相较于TP53突变亚组表达量是降低的，这样的结果说明了发生TP53/KRAS双突变的患者更适合免疫治疗。（结果如图1 所示）

图1

• 研究人员发现TP53突变促进CD8+TIL浸润到肿瘤细胞，且参与激活效应T细胞和γ干扰素相关基因信号通路（如图2）。研究人员发现发生TP53突变和TP53/KRAS双突变的亚组相较于其他亚组CD8A的表达显著增加。有研究表明PD-L1和CD8+TIL构成了肿瘤四种不同的免疫微环境，因此，研究人员分析了TP53及KRAS突变与肿瘤中PD-L1/CD8 四种表型的关系。发现TP53/KRAS双突变的肿瘤具有更高的PD-L1+/CD8+ 比例，其次为TP53突变。KRAS突变及双野生型肿瘤PD-L1+/CD8+ 比例显著降低，这也得到该研究中心肺腺癌样本的IHC结果验证。表明在TP53/KRAS双突变和TP53突变的患者中存在一种获得性免疫抵抗机制，此种状态下的肿瘤微环境也被认为最适合抗PD-1免疫治疗。同时研究人员还发现在TP53突变患者中效应T细胞和γ干扰素相关通路的基因表达量显著增加，而在KRAS突变和KRAS野生型的患者中没有显著差异。

图2

• 该研究人员还发现TP53和KRAS突变和肿瘤负荷显著相关。来自TCGA和Broad的数据分析发现TP53突变和TP53/KRAS双突变的亚组相比其他亚组其肿瘤突变负荷显著增加。来自该研究团队所在的研究中心85例肺腺癌NGS数据也验证了此结论。同时研究人员还发现，发生KRAS突变和TP53/KRAS双突变的亚组呈现出高的颠换/转换比例。另一方面，研究人员发现TP53、KRAS突变、细胞周期、DNA复制以及损伤修复基因有显著的相关性。

图3

• 一组来自MSKCC数据库的数据（KEYNOTE-001）分析显示，34例接受帕姆单抗（pembrolizumab）治疗的晚期NSCLC患者中，发生TP53突变和KRAS突变的患者与野生型相比，其非同义突变负荷和候选新抗原负荷显著增加，同时这部分患者发生颠换的比例比较高。15例TP53突变患者及8例KRAS突变患者相较于双野生型患者获得了显著延长的PFS及持续的临床获益。尤其是4例TP53/KRAS双突变患者获得了更好的疗效。

• 另一组患者来自该研究中心前瞻性收集的20例接受帕姆单抗（pembrolizumab，n=11）和纳武单抗（nivolumab, n=9）免疫治疗的患者。结果显示（如图4），6例发生PR的患者中有5例存在TP53或KRAS突变，其中包括两例存在TP53/KRAS双突变。发生TP53突变和KRAS突变的患者相较于双阴性的患者，其PFS得到了延长。6例PR的患者有5例仍在持续响应。这些结果进一步支持了TP53和KRAS突变可能是PD-1免疫治疗潜在的优势人群。

图4

该研究从基因组、转录组、蛋白层面以及结合相应的临床数据，揭示了TP53突变和KRAS突变在增加PD-L1表达量、促进CD8+TIL浸润、增大肿瘤免疫原性的重要性。肺腺癌中TP53突变和KRAS突变或许可以作为潜在的预测因子来指导PD-1阻断的免疫治疗，但由于该研究样本数较小，后续需要大样本量的随机对照临床试验来验证这一发现。

安诺优达肺癌基因检测产品介绍

为帮助临床医生实现对肺癌患者的精准医疗，安诺优达精心挑选了与肿瘤密切相关的多个基因进行NGS检测，涵盖指南推荐的所有基因及临床热点基因，尤其适用于复发、转移的晚期患者。根据患者实际情况，可选择适用于组织样本检测的安谱健（AnnoPro)或者适用于外周血ctDNA检测的安复坦（AnnoUltra)，使更多肺癌患者获益靶向治疗。

安诺优达

总部位于北京，是中国基因组行业的知名企业、亚洲一流的医学基因组中心、国家发改委首批基因检测技术应用示范中心、国家卫计委首批高通量测序临床应用试点单位、国家高新技术企业、北京市发改委“精准医疗与基因工程北京市工程实验室”、中关村高新技术企业，拥有博士后科研工作站。

公司专注于新一代基因组学技术在人类医学健康和生命科学研究两大领域的产业化应用，建立了领先的高通量测序平台和高性能计算平台，并先后和美国illumina公司及阿里云达成战略合作，形成了强大的Bio-IT 基础和产业化服务能力。

导读

目前免疫检查点阻断的治疗方法是当前肿瘤治疗研究领域的热点，为肿瘤患者带来了希望，如何筛选对免疫治疗响应的患者显得尤为重要。近来的研究表明肿瘤突变负荷、DNA错配修复缺陷、CD8+T细胞浸润的强度、肿瘤细胞/免疫细胞PD-L1的表达可以作为预测抗PD-1/PD-L1治疗疗效的生物标志物，与此同时，这些因素之间在功能上又互相联系。不禁让人提出这样的疑问：是否存在一些其他变量同时影响上述因素中的两个或者更多，对治疗结果提供更强的预测价值。今天小编就为大家分享一篇2016年12月发表在Clinical Cancer Research上的文章，看研究者们是如何解决上述疑问的。

研究概况

1）该研究团队首先探讨了TP53突变和KRAS突变与PD-L1的表达量、CD8+TIL浸润及肿瘤突变负荷三个因素的相关性。

2）研究人员进一步从肺癌免疫治疗患者中初步证实了TP53及KRAS突变，尤其是TP53/KRAS双突变患者具有显著增加的免疫治疗疗效。

研究目的

本研究旨在为探讨肺腺癌中TP53和KRAS突变对免疫检查点阻断治疗的潜在预测价值。

研究结果

• 来自TCGA和GEO数据库的数据分析显示，与其他基因突变（KRAS/EGFR/STK11）的亚组相比，TP53突变的亚组中患者的PD-L1的表达量显著增加。值得注意的是发生TP53/KRAS双突变的亚组与其他双突变的亚组相比，有更高的PD-L1的表达。同时来自该研究团队中心的肺腺癌患者样本的IHC结果也验证了此结果，且发生双突变的患者PD-L1的表达量要高于单突变的患者，发生KRAS突变的患者其PD-L1的表达并没有显著增加。该团队研究人员还发现发生TP53/KRAS双突变的患者仅PD-L1的表达升高，而其他的非PD-L1免疫检查点蛋白相较于TP53突变亚组表达量是降低的，这样的结果说明了发生TP53/KRAS双突变的患者更适合免疫治疗。（结果如图1 所示）

图1

• 研究人员发现TP53突变促进CD8+TIL浸润到肿瘤细胞，且参与激活效应T细胞和γ干扰素相关基因信号通路（如图2）。研究人员发现发生TP53突变和TP53/KRAS双突变的亚组相较于其他亚组CD8A的表达显著增加。有研究表明PD-L1和CD8+TIL构成了肿瘤四种不同的免疫微环境，因此，研究人员分析了TP53及KRAS突变与肿瘤中PD-L1/CD8 四种表型的关系。发现TP53/KRAS双突变的肿瘤具有更高的PD-L1+/CD8+ 比例，其次为TP53突变。KRAS突变及双野生型肿瘤PD-L1+/CD8+ 比例显著降低，这也得到该研究中心肺腺癌样本的IHC结果验证。表明在TP53/KRAS双突变和TP53突变的患者中存在一种获得性免疫抵抗机制，此种状态下的肿瘤微环境也被认为最适合抗PD-1免疫治疗。同时研究人员还发现在TP53突变患者中效应T细胞和γ干扰素相关通路的基因表达量显著增加，而在KRAS突变和KRAS野生型的患者中没有显著差异。

图2

• 该研究人员还发现TP53和KRAS突变和肿瘤负荷显著相关。来自TCGA和Broad的数据分析发现TP53突变和TP53/KRAS双突变的亚组相比其他亚组其肿瘤突变负荷显著增加。来自该研究团队所在的研究中心85例肺腺癌NGS数据也验证了此结论。同时研究人员还发现，发生KRAS突变和TP53/KRAS双突变的亚组呈现出高的颠换/转换比例。另一方面，研究人员发现TP53、KRAS突变、细胞周期、DNA复制以及损伤修复基因有显著的相关性。

图3

• 一组来自MSKCC数据库的数据（KEYNOTE-001）分析显示，34例接受帕姆单抗（pembrolizumab）治疗的晚期NSCLC患者中，发生TP53突变和KRAS突变的患者与野生型相比，其非同义突变负荷和候选新抗原负荷显著增加，同时这部分患者发生颠换的比例比较高。15例TP53突变患者及8例KRAS突变患者相较于双野生型患者获得了显著延长的PFS及持续的临床获益。尤其是4例TP53/KRAS双突变患者获得了更好的疗效。

• 另一组患者来自该研究中心前瞻性收集的20例接受帕姆单抗（pembrolizumab，n=11）和纳武单抗（nivolumab, n=9）免疫治疗的患者。结果显示（如图4），6例发生PR的患者中有5例存在TP53或KRAS突变，其中包括两例存在TP53/KRAS双突变。发生TP53突变和KRAS突变的患者相较于双阴性的患者，其PFS得到了延长。6例PR的患者有5例仍在持续响应。这些结果进一步支持了TP53和KRAS突变可能是PD-1免疫治疗潜在的优势人群。

图4

该研究从基因组、转录组、蛋白层面以及结合相应的临床数据，揭示了TP53突变和KRAS突变在增加PD-L1表达量、促进CD8+TIL浸润、增大肿瘤免疫原性的重要性。肺腺癌中TP53突变和KRAS突变或许可以作为潜在的预测因子来指导PD-1阻断的免疫治疗，但由于该研究样本数较小，后续需要大样本量的随机对照临床试验来验证这一发现。

安诺优达肺癌基因检测产品介绍

为帮助临床医生实现对肺癌患者的精准医疗，安诺优达精心挑选了与肿瘤密切相关的多个基因进行NGS检测，涵盖指南推荐的所有基因及临床热点基因，尤其适用于复发、转移的晚期患者。根据患者实际情况，可选择适用于组织样本检测的安谱健（AnnoPro)或者适用于外周血ctDNA检测的安复坦（AnnoUltra)，使更多肺癌患者获益靶向治疗。

安诺优达

总部位于北京，是中国基因组行业的知名企业、亚洲一流的医学基因组中心、国家发改委首批基因检测技术应用示范中心、国家卫计委首批高通量测序临床应用试点单位、国家高新技术企业、北京市发改委“精准医疗与基因工程北京市工程实验室”、中关村高新技术企业，拥有博士后科研工作站。

公司专注于新一代基因组学技术在人类医学健康和生命科学研究两大领域的产业化应用，建立了领先的高通量测序平台和高性能计算平台，并先后和美国illumina公司及阿里云达成战略合作，形成了强大的Bio-IT 基础和产业化服务能力。