【每周一课】NO.53 刘淑娟教授：复方口服避孕药（COC）的非避孕临床应用

本期主讲

刘淑娟，医学博士，2011年-2013年于牛津大学John Radicliff医院博士后。西妇产科副主任医师、副教授，科室副主任。现任中华医学会妇科肿瘤分会青年委员，陕西省抗癌协会宫颈癌防治专业委员会副主任委员、全军妇产科学专业委员会青年委员、全军妇产科专业委员会妇瘤学组委员，全军计划生育优生优育委员会委员，西安市医学会妇科分会常委，“AUB临床规范化管理项目”全国专家讲师团讲师。主持国家自然科学基金2项，参与多项国科金等科研课题9项，发表30余篇论文，其中SCI论文8篇。以第一/通讯作者发表6篇SCI文章，单篇最高影响因子9.28。参编牛津大学出版社英文教科书《Textbook of oncology》第三版两个章节的编写。副主编及参编国内著作4部。获陕西省科技进步二等奖1项，军队医疗成果三等奖一项。

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本期课程摘要

激素避孕是20世纪最被低估其益处的发明之一”，复方口服避孕药（COC）除了发明之初的避孕作用之外，在妇科领域的多种疾病中都得到了广泛的应用，如异常子宫出血（AUB）、子宫内膜异位症及相关疼痛、多囊卵巢综合征（PCOS）、痤疮、多毛、痛经、子宫内膜息肉、经前期紧张综合征（PMS）、闭经、宫外孕、促排卵前激素预处理、卵巢功能性囊肿等。正确使用COC均能使患者得到不同程度的临床获益。需要强调的是合理正确使用COC使获益大于风险必须建立在对COC全面了解的基础之上。

　　

一、COC的避孕作用

　　

（一）COC的避孕机制

　　

COC是由高效雌孕激素组成的复方制剂，两者通过抑制排卵、改变宫颈粘液性状及改变子宫内膜形态来起到避孕作用。

（二）COC的研发趋势

　　

研发目标是在保证有效性、安全性基础上，逐步提高耐受性和增加额外的健康益处，策略主要包括降低雌激素剂量，使用天然雌激素；开发新型孕激素；改变给药方案，缩短无激素间隔期；改变剂型等。

　　

在COC研发过程中，不断降低雌激素剂量和使用天然雌激素是一个研发策略，旨在于提高药物的安全性，降低雌激素带来的副作用。目前国内市面是在售的COC雌激素成份还多为炔雌醇，剂量在35-20ug间。世界卫生组织WHO关于低剂量（即炔雌醇≤35ug）的COC使用方法分为4级：1级为使用这种避孕方法没有任何限制；2级为使用这种避孕方法益处大于风险；3级为使用这种避孕方法风险大于益处；4级为使用这种避孕方法存在不可接受的健康风险。不论WHO给出的列表多么复杂，控制风险的关键在于识别“高危女性”例如

　　

1.吸烟（尤其是年龄>35岁）

2.VTE家族史及个人史

3.肥胖（BMI > 30时应慎用）

4.高血压、心脏病、多种心脏危险因素或抗磷脂抗体阳性患者

　　

由于COC成份中发挥重要作用的是高效孕激素，这些合成孕激素除了有“纯”天然孕激素的活性外，还不同程度的有雄/抗雄激素活性、雌激素活性、糖皮质激素活性、抗醛固酮活性等作用。研发过程中新型孕激素的不断出现也为COC的非避孕获益带来了新的应用空间。不同母体结构来源的孕激素生物学活性特点有较大的区别，对COC中孕激素成份活性的了解是合理使用COC的关键。

　　

（三）COC的获益与风险

二、COC的非避孕临床应用

　　

COC除避孕作用以外，常可用于以下疾病：AUB、原发性痛经、子宫内膜异位症、经前期综合征、PCOS、痤疮多毛、辅助生殖技术等。对于围绝经期和青少年的应用目前仍存争议，尚无定论。

　　

（一）COC用于AUB

　　

COC对各种无结构性改变的病因导致的AUB均有不同程度的治疗作用。

　　

1. 止血和周期调整

　　

对于AUB患者的止血主要通过其高效价孕激素诱导增殖的内膜向分泌期转化或长期服用达到诱导维持子宫内膜萎缩（没内膜没出血）来实现。COC高效价合理的雌孕激素配方也适合用于止血及调整周期。

　　

　　

目前，无证据证明不同的COC疗效有何不同，COC可作为青少年排卵障碍药物的选择（止血与周期调整），也可以减少凝血异常患者的月经量，可以有效治疗宫内节育器引起的AUB。对于AUB-E也有一定的治疗效果：疗效 LNG-IUS>COC>NSAIDS。

　　

2. COC用于经量过多（HMB）

　　

虽然关于COC用于HMB的报道数量有限，但是结论均提到COC可减少月经量，提高生活质量。2007年美国国家健康和临床研究所即提出COC用于治疗严重的HMB。2012年Natazia被美国FDA批准为可以治疗HMB的口服避孕药，它的主要成份是地诺孕素+戊酸雌二醇。报告称Natazia可以减少中位MBL高达88%。另外也有未获许可的COC的小型研究报告称第三个月的MBL减少达43%。因此在遵循WHO避孕药使用医疗资格标准（MEC）的前提下，取得患者知情同意后COC不失为一个不错的选择。

　　

3. COC用于AUB-P

　　

COC是子宫内膜息肉的保护性因素，对于有避孕需求的女性，子宫内膜息肉保守治疗可以选择COC服用3-6个月周期；宫腔镜子宫内膜息肉切除术（TCRP）后联合COC治疗3-6个月可减少子宫内膜息肉的复发。

　　

1.COC用于AUB-L

　　

COC不影响子宫肌瘤生长，子宫肌瘤患者可以规范使用COC。COC不能缩小子宫肌瘤体积，但是针对患有子宫肌瘤的AUB，COC可以减少月经量并控制周期，暂时治疗子宫肌瘤相关出血，从一定程度上改善临床症状。

　　

2.COC用于AUB-A

　

以月经过多和经期延长是子宫肌腺症的主要临床表现之一。《异常子宫出血诊断与治疗指南》中指出对症状较轻、不愿手术者可试用短效口服避孕药 、促性腺激素释放激素激动剂 （GnRHa）治疗3～6个月，停药后症状会复发，复发后还可再次用药。子宫肌腺症除行子宫切除治疗外，其他的治疗方式均是针对其症状、临床体征、病人的诉求等联合进行综合评估，选择合适的治疗方式。在患者病情较轻或经过保守性手术后或经过使用强效药物如GnRHa后，长期服用COC可有效地控制腺肌病的相关症状，可延迟疾病的进展或复发，术后长期用药可明显减少腺肌病或内异症病灶的浸润等，阻止疾病进展，避免其复发。因此COC可以作为在治疗过程中的一个维持治疗的选择。需要注意的是，子宫腺肌病患者平均患病年龄要明显大于其他内异症，因此使用口服避孕药治疗要谨慎，排除用药禁忌，否则可能增加患者血栓甚至肺栓塞的风险。

　　

COC可用于内异症、肌腺症、痛经的患者，起到缓解痛经，延缓复发，其作用机制如下：1. 抑制排卵； 2. 抑制子宫内膜组织的生长；3.减小月经量和前列腺素的生成； 4.抑制异位内膜细胞增生，增加凋亡。

　　

研究证实，COC可降低子宫内膜异位症的风险；COC可以用于子宫腺肌症相关的疼痛和月经过多的治疗；COC可在内异症保守性手术后延缓复发；单独或术后使用可有效治疗盆腔疼痛及缩小病灶；并可用于治疗内异症相关不孕。

　　

（三）COC用于PCOS

　　

主要从两方面来发挥作用：控制月经周期、治疗高雄。在PCOS出现的诸多临床问题上，COC均有用武之地。

1.美国内分泌学会（AES）2013年 PCOS诊疗指南指出：

　　

2.青少年PCOS患者的治疗

　　

（1）对于可疑PCOS的青少年患者，如果治疗目的是痤疮、多毛、无排卵相关症状或避孕，建议将HC作为一线治疗选择；

（2）对于可疑PCOS的超重或肥胖的青少年患者，如果治疗的目的是减重，亦建议将生活方式治疗作为一线治疗选择；

　　

（3）对于尚未月经初潮，但对有临床或生化高雄激素血症，且第二性征发良明显(如乳腺发良达到或超出Tanner四级水平)的女孩，建议开始予以HC治疗；

　　

（4）对于青少年患者的HC使用最佳维持时间目前尚不明确

　

3.用药时限的问题

　　

（四）复方口服避孕药的用于痤疮皮脂溢及多毛

　　

1.不同避孕药对多毛、SHBG、游离雄激素指数作用效果不同：醋酸环丙孕酮>屈螺酮>去氧孕烯；

　　

2.含屈螺酮的24/4剂型COC已被CFDA批准用于中度寻常痤疮的治疗（14-44岁，6个周期）；

　　

3.注意使用时限：痤疮皮脂溢3-12月，多毛6-9月显效；

　　

4.停药后血清高雄水平仍能被持续抑制长达2年之久。

　　

（五）复方口服避孕药的用于经前期紧张综合征

　　

　

PMS在育龄妇女中发病率5%，目前发病原因不清。治疗以COC和抗抑郁药物为首选。具有抗盐皮质激素和抗雄激素作用的COC（含屈螺酮）在避孕的同时，可明显改善经前期PMS 症状，FDA已批准上市。研究显示：重度患者在水肿、情绪、每日生活状况方面的疗效优于轻中度患者。

　　

（六）复方口服避孕药在IVF中的预处理

　　

IVF-ET中预处理作用机制如下：可预防卵巢囊肿、期望达到卵泡发展同步化、抑制EM产生的各种炎性因子、降低GnRHa的点火效应、改善低反应患者的疗效（无定论）。有研究认为，35-42岁女性OC预处理后对卵泡的刺激过程有帮助，对提高ART结局有帮助。

　　

（七）总结

　　

COC是一把双刃剑，我们不仅要了解其作用，同时也一定要谨记其风险和禁忌，只有正确规避风险才能保护患者和我们自己，对于特殊人群的使用（如围绝经期、青春期等）仍存在很多争议，良好的处方前沟通尤为重要。COC种类会随着医药技术发展越来越多，了解每一种药物成份和作用，对症下药才能改变COC在普通人心目中的误解。

审校编辑：王小芳