乙肝真的没有办法治愈吗？

冬不拉拉 2017-08-16

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首先看看对于慢乙肝患者，我们的治疗目标，根据2015年慢乙肝防治指南：

治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。

看见没，提到了临床治愈，但说了彻底治愈没？

没有，因为慢乙肝无法彻底治愈。

一、我们来定义一下“彻底治愈”和“临床治愈”这两个概念：

临床治愈 (Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变（摘自2015年中国慢乙肝防治指南）

可见实现表面抗原清除乃至表面抗体出现就是临床治愈了，是慢乙肝患者和医生共同期待共同奋斗的目标。

然而，有的病友或医生认为，出现了表面抗体就是彻底治愈了，其实不然，这是错误的观点，很容易忽视随访，纵容肝癌的发生。为什么对于慢乙肝患者，实现了表面抗体出现仍不叫彻底治愈？

原因有二：

1.难道你们忽略了“隐匿性慢性乙型肝炎”么？？？！

隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认，因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响，可能会存在一定程度的漏检，尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

2.对于慢乙肝患者，cccDNA很难彻底清除：

2015年中国慢乙肝防治指南指出：有研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。HBsAg消失时患者超过50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。

那到底什么是”彻底治愈“？

我们可以认为，彻底治愈是机体除抗体外，消除一切HBV存在过的痕迹，消除HBV DNA，消除各种抗原，消除cccDNA。

二、那有人争辩了，”急性乙肝明明可以治愈“：

是啊，成人感染HBV就是个急性的一过性的过程，连”治愈“都谈不上，根本没有指征抗病毒，机体自己就能清除病毒。还是根据2015年中国慢乙肝防治指南：”在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。“

可见，母婴传播和婴幼儿时期感染HBV和成人感染HBV的结局是有天壤之别的，原因关键在于母婴传播和婴幼儿感染的患者对于HBV的免疫功能是有缺陷的。

同样摘自2015年中国慢乙肝防治指南：

”固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤。HBV可通过自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞 (mDc)、浆样树突状细胞 (pDc)在外周血中频数低，mDC存在成熟障碍，pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用。MHC1类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制。“

可见，由于婴幼儿时期暴露于HBV病毒，产生免疫耐受，机体对HBV丧失了彻底清除的能力。

三、现在的干扰素和一线口服抗病毒药物效果那么好，怎么就不能帮助机体清除HBV病毒和cccDNA呢？

因为cccDNA的顽固性，因为目前没有药针对cccDNA发挥作用，药物只能改善机体对HBV的免疫，不能代替机体对HBV的免疫

下面我们来细说cccDNA和目前的抗病毒药物：

1.什么是cccDNA?

乙肝病毒为为双链闭合环状DNA，病毒进入肝细胞浆后其核衣壳被裂解而形成松弛型环状DNA（rcDNA)，后者进入肝细胞核，并在病毒DNA聚合酶和宿主酶的作用下，修复rcDNA成为cccDNA。cccDNA是转录的模板，一旦在肝细胞核内形成，即具有高度稳定性，可持续产生子代病毒而不受细胞分裂的影响。

cccDNA的减少或清除主要依赖于宿主免疫系统的作用。

2.目前的抗病毒药物为什么不能清除cccDNA?

现有乙肝抗病毒的药物一共分两大类：干扰素类和核苷（酸）类似物类

1)干扰素类包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素，其作用机制比较复杂，主要是调节免疫，可能包括激活NK细胞或NKT细胞，阻断病毒基因转录，破坏病毒衣壳蛋白稳定性，及时最近刚提出的，通过激活感染细胞中的APOBEC3A从而降解cccDNA【1】。

可见干扰素能够改善机体对HBV的免疫（这就是为什么医生说用干扰素可以给患者一个机会），极低程度的降解cccDNA，但它对cccDNA的作用是侧面的。

2）核苷（酸）类似物包括核苷类：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦；及核苷酸类：阿德福韦、替诺福韦。

核苷（酸）类药物作用机制比较类似，都是针对HBV复制的逆转录环节，对cccDNA无直接抑制或清除作用。不过也有报道说经过了很多很多很多年后，cccDNA能逐渐下降，当然这是有条件的：1.通过抗病毒治疗有效抑制肝细胞内的病毒复制；2.通过肝细胞的死亡-新生将已有的cccDNA稀释；3.新生的细胞感染率低。。。条件还是比较严苛的。

正因为核苷（酸）类药物只能抑制HBV复制，不能直接清除cccDNA,所有此类药物能够强效控制病情，却不能根治慢乙肝，而干扰素类能调节免疫，似乎能对cccDNA有作用，但疗效毕竟弱了。

那又有人说，既然干扰素这么好，能改善免疫呢，给病友一个机会呢？！大家都去用干扰素嘛，何必用卖的那么贵的恩替卡韦、替诺福韦啥的？

当然不是这样，一来很多人有干扰素应用的禁忌症，用不了干扰素；二来很多人压根耐受不了干扰素，三来干扰素带来的血清学转换率也不是那么大，而且不一定发生在你的身上：

四、又有人反驳了：既然目前的治疗手段无法根除cccDNA，无法彻底治愈慢乙肝，那还治什么劲？

大错特错！当然要治啦！

治疗慢乙肝又不是为了彻底根除HBV病毒，是为了改善预后！改善预后！改善预后！

追求cccDNA清除是虚妄的，追求HBsAb出现是虚妄的，追求HBsAg清除是虚妄的！这些都太遥远。我们中国人是务实的种族。