BRAIN研究后肺癌脑转移患者的治疗，听放疗医生怎么说

BRAIN研究带来的思索与启示江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

作者 | 朱正飞 （复旦大学附属肿瘤医院 ）

非小细胞肺癌（NSCLC）是发生脑转移最常见的恶性肿瘤之一。虽然目前肺癌全身治疗有效率不断提高，生存时间延长，且有更加敏感的影像学检查手段广泛应用于临床，但脑转移的发生率仍有增加趋势。脑转移瘤所引起的神经系统症状会使患者的生活质量下降，而脑转移也常为导致患者死亡的直接原因。因此，对其合理有效的诊疗非常重要。

不久前刚闭幕的第17届世界肺癌大会（WCLC）上，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授公布了其牵头的BRAIN（CTONG 1201）研究的结果，该研究通过前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究证实了，在有表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC脑转移患者中，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的肯定价值。

主要研究结果：对于EGFR突变NSCLC脑转移患者，EGFR-TKI疗效优于全脑放疗

1. 全脑放疗（WBRT）组与埃克替尼组的中位颅内无疾病进展（iPFS）期分别为4.8个月及10.0个月，差别有统计学意义[风险比（HR）为0.56]。

2. 次要终点指标疾病无进展生存（PFS）期的比较显示，WBRT组与埃克替尼组的中位PFS期分别为3.4个月及6.8个月，差别有统计学意义（HR为0.44）。

3. 总生存（OS）方面，两组无明显差异，中位OS期在WBRT组和埃克替尼组分别为20.5个月及18.0个月，HR为0.93。

4. 颅内病灶客观有效率（ORR）在WBRT组和埃克替尼组分别为40.9%及67.1%（P＜0.01）；WBRT组和埃克替尼组的总ORR分别为11.1%及55.0%（P＜0.01）。

基于以上结果，这项研究的结论推荐埃克替尼可作为EGFR突变NSCLC脑转移患者的一线首选治疗方案。任何一项研究可以解决一些问题，但可能并不能解决所有问题；另一方面，在研究解决某些问题的同时，往往也会引出新的问题。

“BRAIN研究引发了笔者对于EGFR突变NSCLC脑转移患者使用EGFR-TKI与脑部放疗的相关思考和困惑。”

全脑放疗与EGFR-TKI的联合使用：“珠联璧合” OR “一言难尽”？

EGFR-TKI捷报频传  

在BRAIN研究之前，包括CTONG 0803研究在内，全球共有3项单臂前瞻性Ⅱ期临床研究一致证实，在EGFR突变的NSCLC脑转移患者中，EGFR-TKI单独使用对于脑转移灶有很好的疗效，客观缓解率可达到70%甚至更高。

此次BRAIN研究再次印证了这一结果，并显示EGFR-TKI药物相比传统的WBRT加或者不加全身化疗，可获得更长的颅内病灶疾病无进展时间。

2016年在《胸部肿瘤学杂志》（J Thorac Oncol，JTO）上发表了一项对于LUX-Lung 3研究和LUX-Lung 6研究的荟萃（meta）分析，比较EGFR突变NSCLC脑转移患者采用二代EGFR-TKI药物阿法替尼与传统化疗的疗效。结果显示，阿法替尼有很好的颅内病灶ORR（82.1%），且相比于化疗明显延长了PFS期（8.2个月对5.4个月，HR为0.5，P＝0.0297）。有趣的是，这项研究还发现，在曾行WBRT的人群中，阿法替尼相比于化疗的疗效优势要好于未曾行WBRT的患者。

联合前景如何 

 这给我们提出了另一个问题：对表皮生长因子受体（EGFR）突变脑转移患者，是否可以联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物与全脑放疗？

虽然既往已有两项Ⅲ期随机对照临床试验对比了全脑放疗同步EGFR-TKI相比于单纯脑部放疗的疗效，结果均未显示联合使用可提高疗效。但需要指出的是，这两项研究均在欧美国家进行，且入组患者并没有要求EGFR有敏感突变。事实上，其中一项研究中有35例接受过基因检测的患者中仅1例有突变，可见入组患者的突变率非常低，因此TKI的加入并没有改善总体疗效是可以理解的。

目前针对EGFR突变脑转移人群TKI联合全脑放疗的研究数据均来自于回顾性分析的材料，且各研究之间结果不相一致。来自上海市肺科医院周彩存教授团队的一宗相对较大样本的回顾性分析显示，在TKI药物基础上增加全脑放疗不能带来患者颅内无疾病进展（iPFS）及PFS的改善，反而总体生存时间下降；来自美国纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心的一项回顾性研究显示，TKI联合全脑放疗，相比于单用TKI药物，有更好的iPFS但总生存两组并没有区别；而另一组来自于美国耶鲁大学医学院的资料却显示，TKI与全脑放疗联合使用，相比于单纯TKI，不仅可延长患者的iPFS还能改善患者总体生存[均发表于《国际放射肿瘤学杂志》（Int J Radiation Oncol Biol Phys）]。

联合的潜在优势  

理论上讲，TKI药物联合全脑放疗可能的好处有两个方面：① 两种手段的联合可能利用它们的协同增敏作用达到1 1＞2的效果；② 全脑放疗科可以破坏血脑屏障，使得TKI药物在脑脊液中的浓度提高。两者联合的劣势在于可能使得毒性反应加大。

因此，若在BRAIN研究中再增加一组TKI联合全脑放疗，结果如何我们不得而知。事实上靶向与全脑放疗如何联合的方式，是先药物后放疗，先全脑再药物，还是同时开始，也需要进一步探索。

EGFR-TKI血脑透过率的重要性悖论

部分研究提示，脑脊液中TKI药物的浓度似乎无关紧要  

BRAIN研究显示，埃克替尼组的颅内病灶的客观有效率（ORR）为67.1%，而总体ORR为55.0%，反而偏低；此外，至WCLC报道的研究分析节点，埃克替尼组患者首发失败的表型中单纯颅内进展（36例）与单纯颅外进展（33例）的发生率相当。这些数据似乎都提示，在EGFR突变的NSCLC脑转移治疗中，脑脊液中TKI药物的浓度并不太重要；毕竟第一代EGFR-TKI血脑脊液的透过率仅1%左右，但颅内外病灶的ORR却是相当的。

部分研究提示，脑脊液中TKI药物的浓度举足轻重  

另外一些研究则提示，EGFR-TKI血脑透过率是重要的。例如，由于最初临床试验设计上的差别，使得厄洛替尼与吉非替尼在使用常规临床治疗剂量时有着不同的血药浓度，而它们血脑屏障透过率确是相似的。因此，常规使用时，这两种药物的脑脊液浓度不同，厄洛替尼要高于吉非替尼。

在2016年WCLC会上报道的一项比较厄洛替尼与吉非替尼对于EGFR突变脑部疗效的回顾性分析显示，在治疗前有颅内转移患者，颅内进展的发生率方面，厄洛替尼组明显优于吉非替尼组，在治疗前无脑转移的患者，在出现新的颅内转移灶的方面，厄洛替尼组也明显少于吉非替尼组。这似乎提示了颅内TKI透过率的重要性。还有在2016年ASCO上报道的一项有关新一代EGFR-TKI药物AZD 3759治疗EGFR突变脑转移的剂量爬坡试验，随着药物浓度的增高，颅内病灶的有效率也越提高，显示出TKI与颅内转移灶控制率的量效关系。

此外，有研究尝试在EGFR突变脑转移患者常规TKI治疗后、颅内进展的情况下，使用TKI单次大剂量脉冲式给药的方法，可使部分患者获益。这也提示，TKI脑脊液药物浓度的重要性。

EGFR-TKI药物血脑透过率到底重要吗？  

问题的答案仍值得进一步探寻。进而还衍生出另一个新的问题，即能够全透过血脑屏障的新一代TKI会对EGFR突变脑转移的治疗策略带来怎样的改变？也同样值得继续探究。

在EGFR突变NSCLC脑转移患者SRS的使用：值得开垦的“处女地”

目前，对于实体肿瘤脑转移患者，若脑部病灶不超过3个、且每个病灶的形态大小均适合行立体定向放射外科（SRS）治疗的患者，首选的治疗策略是SRS治疗，且无需联合全脑放疗。这一治疗策略的一大优势在于，可使得总体疗效不受影响的情况下，很好地保护患者的神经认知功能。

前面所提到的美国纽约纪念医院的回顾性研究及美国耶鲁大学医学院的回顾性研究（均发表于Int J Radiation Oncol Biol Phys）显示，脑部病灶采用SRS治疗的患者生存时间明显优越于单纯TKI治疗，或TKI联合全脑放疗患者。当然，SRS治疗组患者的生存优势可能部分缘于这组患者本身脑部病灶的负荷较小，预后要好，但也不能排除SRS治疗本身所带来的获益。

“在BRAIN研究中入组的患者均为颅内转移灶3个及以上者，也就是排除了大多认为可行SRS治疗的患者。那么，在EGFR突变脑转移患者中，颅内病灶能够满足SRS治疗条件的患者该如何治疗？对这类患者，TKI治疗及SRS疗效及安全性的对比试验值得尝试。”