【专家共识】中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗 专家指南(2015版)

（本文转载中国实用内科杂志期刊，版权属于原作者。特别说明文所有内容出于非商业性目的，仅用于学习交流和分享。如涉及版权等问题，请原作者直接联系我们，我们将在第一时间进行更正或删除，谢谢！联系邮箱：[e-mail]） 

1　前言

 

      血栓栓塞性疾病主要包括以下几个方面 ：(1)动脉血栓栓塞性疾病，包括急性冠脉综合征、心房颤动、动脉缺血发作、卒中等 ；(2) 静脉血栓栓塞性疾病：静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，包 括 深 静 脉 血 栓 (deep venous thrombosis，DVT) 和肺血栓栓塞症 (pulmonary thromboembolism，PTE) 等^[1-5]。

       VTE是肿瘤的重要并发症之一， 发生率为4%~20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。肿瘤患者发生VTE[包括 DVT 和肺栓塞 (PE)] 的风险比非肿瘤患者高数倍。住院和接受积极治疗的肿瘤患者是 VTE 发生的高危人群。国外循证医学研究发现，肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1倍，而化疗则升高6.5倍。在所有VTE患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化疗的患者约占所有 VTE 患者的13%[6-10]。尽管风险如此之高，2010 年国内在中国临床肿瘤学会 (CSCO) 及哈尔滨血液病肿瘤研究所制定了《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》。经过4年多的临床实践其已引起肿瘤相关医护研人员的重视，成为肿瘤并发 VTE 的指导性文献。但由于条件限制，还有少部分三级甲等院肿瘤科及三级甲等肿瘤专科医院没有完全推广。一方面是肿瘤患者的 VTE 防治涉及多学科，循证医学资料多而庞杂，缺少系统归纳 ；二是尽管 VTE 预防的概念已经被普遍接受，但国内尚缺乏针对肿瘤患者的 VTE 防治的循证医学资料，因而限制了肿瘤患者的 VTE 防治工作。为此，2014 年 8 月国内临床肿瘤及血液学和止血血栓专家对肿瘤患者 VTE 的发生率、危险因素、预防方法与治疗原则进行了更新，形成 2015 年中国共识指南，供临床肿瘤医师参考。

2　凝血及抗凝血机制

 

     血液凝固是无活性的凝血因子 ( 酶原 ) 被有序地、逐级放大地激活，转变为有蛋白降解活性的凝血因子的系列性酶反应过程。凝血的最终产物是血浆中的纤维蛋白原 (FIB) 转变为纤维蛋白^[11-13]。

2.1凝血活酶生成

　   凝血活酶的生成一般分为外源性凝血途径和内源性凝血途径，两条凝血途径的主要区别在于启动方式及参加的凝血因子不同。

2.1.1外源性凝血途径

　 血管损伤时，其内皮细胞表达组织因子 (TF) 并释入血流。 TF 与Ⅶ因子或Ⅶa 因子在钙离子 (Ca²⁺) 存在的条件下，形成TF-Ⅶ因子或TF-Ⅶa因子复合物，这 2 种复合物均可激活Ⅹ因子，后者的激活作用远远大于前者，近年发现它们还存在激活Ⅸ因子的作用。

2.1.2内源性凝血途径

　  内源性凝血途径一般从Ⅻ因子的激活开始，血管内膜下组织特别是带负电荷的胶原纤维，与Ⅻ因子接触，可使Ⅻ因子激活成Ⅻa，Ⅻa可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活Ⅻ因子，这是一种正反馈，可使Ⅻa因子大量生成。Ⅻa又激活Ⅺ因子成为Ⅺa。由Ⅻ因子激活到Ⅺa形成为止的步骤，称为表面激活。表面激活所形成的Ⅺ a 再激活Ⅸ因子生成Ⅸa，这一步需要有 Ca²⁺ (即Ⅳ因子 ) 存在。Ⅸa再与Ⅷ因子和血小板3因子 (PF3) 及 Ca²⁺组成Ⅷ因子复合物，即可激活Ⅹ因子生成Ⅹa。

上述 2 种途径激活Ⅹ因子后，凝血过程即进入共同途径。在 Ca²⁺存在的条件下，Ⅹa因子、Ⅴ因子与PF3形成复合物，此即凝血活酶。近几年，随着该领域内研究的不断深入，人们对凝血过程的认识又有了进一步的补充和发展，更加强调外源性凝血途径在病理生理过程中的作用和地位，凝血共同途径前移，并认为2条凝血途径并不是完全独立而是相互密切联系的，在机体的整个凝血过程中可能发挥不同的作用^[14-15]。2.2  凝血酶(Ⅱa因子)生成

血浆中无活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。凝血酶是凝血连锁反应中的关键酶，它将裂解 FIB，产生纤维蛋白。

2.3纤维蛋白生成

在凝血酶作用下，FIB 依次裂解，释放出肽 A、肽 B，形成纤维蛋白单体，单体自动聚合，形成不稳定性纤维蛋白，再经ⅩⅢa因子的作用，形成稳定性交联纤维蛋白。凝血过程见图 1。

2.4凝血机制检验的临床意义

2.4.1凝血酶原时间 (prothrombin time，PT)

PT 是检查外源性凝血因子 ( Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ ) 的一种过筛试验。正常参考值为 12~16 s。在一般口服抗凝剂的过程中，以简单维持患者 PT 在正常对照的 1~2 倍最为适宜。

2.4.2国 际 标 准 化 比 值 (international normalized ratio，INR)

INR 是患者 PT 与正常对照 PT 之比 ( 即PT 比值，PTR) 的 ISI  次方 (ISI ：国际敏感度指数，试剂出厂时由厂家标定 )，即 INR=PTR^ISI。考虑到同一份检测标本在不同的实验室，用不同的 ISI 试剂检测，其 PT 值结果可差异很大，但如检测的结果以 INR 值表示则数值相同，从而使检测结果具有可比性。目前国际上强调用 INR 来监测口服抗凝剂的用量，世界卫生组织 (WHO) 规定应用口服抗凝剂来预防静脉血栓形成时，INR 的允许范围如下 ：(1) 非髋部外科手术前，1.5~2.5 ；(2) 髋部外科手术前，2.0~3.0 ；(3) DVT，2.0~3.0 ；(4) 治疗 PE，2.0~4.0 ；(5) 预防动脉血栓形成，3.0~4.0 ；(6) 人工瓣膜手术，3.0~4.0 ^[16-18]。

2.4.3 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 (activated partial thromboplatin time，APTT)

APTT 是检查内源性凝血因子 ( Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ ) 的一种过筛试验。正常参考值为 24~36 s。由于 APTT 的高敏感度和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以 APTT 成为监测普通肝素 (UFH) 的首选指标。

2.4.4　FIB

即凝血因子Ⅰ，是凝血过程中的主要蛋白质，正常参考值为 2~4 g/L。FIB 增高除了生理情况下的应激反应和妊娠晚期外，主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤、糖尿病、妊高症及急性肾炎、尿毒症等；FIB 减少主要见于弥散性血管内凝血 (DIC)、原发性纤溶亢进、重症肝炎、肝硬化和溶栓治疗时。

2.4.5 D-二聚体 (D-Dimer)

当机体发生凝血时，凝血酶作用于FIB，使其转变为交联纤维蛋白，同时，纤溶系统被激活，降解交联纤维蛋白形成各种纤维蛋白降解产物 (FDP) 碎片。由于 γ 链的交联，便产生了由 γ 链相连的 2个D片段，即 D-Dimer。D-Dimer 测定是诊断活动性纤溶较好的指标，对血栓形成性疾病有重要的诊断价值。血浆 D-Dimer水平正常可以排除 DVT 或 PE 的存在，在急诊科具有很高的阴性预测价值。但住院后，多数患者已经显示D-Dimer 浓度升高。同时高龄、近期手术、感染、癌症和妊娠都可使血浆 D-Dimer 的水平升高，限制了阳性结果的意义。

2.6  抗凝血因子

对血液凝固系统的调节，使其改变凝血性质，减少纤维蛋白的形成，降低各种凝血因子的活化水平就是抗血液凝固的作用。与此相关的生理性物质组成了抗血液凝固系统。(1) 抗凝血酶 (antithrombin，AT) 是最重要的生理性抗凝物质，是凝血酶的主要抑制物，可以中和凝血途径的丝氨酸蛋白酶，如凝血酶FⅩa、FⅨa、 FⅪa、 FⅫa等。肝素和有关的糖胺聚糖可使这种抑制作用增强。肝素是惟一能与 AT 结合的糖类。(2) 蛋白 C (protein C，PC) 系统由 PC、蛋白 S、凝血酶调节蛋白和 PC 抑制物等组成。PC 在肝脏合成，是依赖维生素 K 的糖蛋白，与 FⅨ、FⅩ及凝血酶原等有很高的同源性。蛋白 S 也是肝细胞合成并依赖维生素K 的蛋白质，内皮细胞表面和血小板 α 颗粒中也有蛋白 S。(3) TF 途径抑制物 (tissue factor pathway inhibitor，TFPI) 是一种单链糖蛋白，内皮细胞是其主要合成场所。TFPI 是一种 Kunitz 型蛋白酶抑制剂，可以抑制FⅩa和FⅦa-TF复合物。(4)抗凝血机制检验的的临床意义。①血浆 AT 活性及抗原的检测。AT 活性或抗原测定是临床上评估高凝状态良好的指标，尤其是 AT 活性减低。在 DIC 诊断存在疑难时，AT 水平下降具有诊断价值，而急性白血病时，AT 水平下降是 DIC 发生的危险信号。AT 水平增高见于血友病、白血病、再生障碍性贫血等的急性出血期以及口服抗凝药的治疗中。在抗凝治疗中，如怀疑肝素治疗抵抗，可用 AT 检测来确定。AT 替代治疗时，也应首选 AT 来监测。AT 活性的参考值是 103.2%~113.8%。②血浆 PC 活性及抗原检测。PC 检测是易栓症诊断必备指标之一，并可作为寻找静脉或动脉血栓的病因、诊断高凝状态的存在、肝病变和维生素 K 缺乏对凝血和抗凝蛋白的影响以及先天性 PC 缺陷症分类的重要依据。PC 活性的参考值为 87.06%~113.42% ^[19-25]。

3 肿瘤与VTE

VTE 是包括 DVT 和 PTE 在内的一组血栓栓塞性疾病。DVT 好发于下肢深静脉，发生于腘静脉以上部位的近端 DVT 是 PE 栓子的重要来源。PTE 指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。

3.1肿瘤相关 VTE 的高危因素

恶性肿瘤本身即为 VTE 的重要高危因素。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态，引起机体防御血栓形成的功能减低。恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为 FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高 FIB 血症等。肿瘤患者发生 VTE 的风险较非肿瘤患者至少增加 4~6倍，并导致其存活率显著下降。国内一项单中心VTE 患者临床资料分析显示，9年内201 例 VTE 患者中有 57 例 (28.4%) 基础疾病为肿瘤。若无有效的预防措施，因肿瘤而行外科手术的患者中，DVT 和近端 DVT的发生率分别高达 40%~80% 和 10%~20%。而肿瘤大手术患者中 PE 的发生率为 4％~10％，致命性 PE 的发生率为 1％~5％。根据尸检资料，各系统肿瘤患者 PE 发生率如下：胰腺癌 35％，肺癌20％，泌尿系统癌 19％，结肠癌15％，胃癌 16％，乳腺癌 15％。北京协和医院 2002—2008 年43967例实体恶性肿瘤住院患者中有 120 例 (0.27%) 发生PE，尤其胰腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌的 PE发生率较高。同时，恶性肿瘤患者如应用化疗可引起血管内皮细胞的毒性反应及损伤，某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使 PC 缺乏，ATⅢ减少 ；而某些抗血管生成抑制治疗 ( 如贝伐单抗、沙利度胺、来那度胺、恩度) 的 VTE 发病率升高，尽管原因尚未明确。肿瘤压迫血管腔、患者长期卧床等因素也可以促使血栓形成。复旦大学附属中山医院肝癌研究所樊嘉教授回顾分析了 1269 例因肝癌行肝切除患者的临床资料，其中 5 例患者发生了门静脉血栓 (PVT)。PVT 的诊断由至少 1 项影像学检查证实。回顾分析该所 2009年1月至2010年3月5例原发性肝癌切除术后 PVT 形成患者的临床资料，包括患者的人口统计学特征、手术方式、术后临床化验指标、相关的影像学检查结果、临床处理及预后。结果显示，原发性肝癌切除术后 PVT 形成的发生率为 0.4% (5/1269)，均发生在术后 1 周内，以丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶短时间内急剧升高为初发表现。除 1 例门静脉右支部分血栓形成予抗凝治疗后存活，其余 4 例门静脉主干血栓者经抗凝治疗及肠系膜上动脉置管间接溶栓治疗无效，均于血栓形成 2 周内死亡。得到结论是 PVT 形成是原发性肝癌切除术后一种少见的、但却是致命的血管并发症，其确切的发病机制、有效的预防及治疗方法需重视和进一步研究。哈尔滨血液病肿瘤研究所观察了应用沙利度胺多发性骨髓瘤治疗时口服阿司匹林 75~100 mg/d，预防 VTE获得了好的疗效，未用阿司匹林组的患者 VTE 发生率为 3.4%，而应用组仅为 0.4%，这一结果已被美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南引用。上海胸科医院陆舜教授观察了 1001 例肺癌患者中 VTE 的发生率在手术后的 1、3、6、12 和 30 个月分别为 2%、3%、4%、5% 和 5.3%。COX 回归分析显示，  不完全切除术患者与完全切除术患者发生 VTE 的风险比是 9.867 (95%CI 5.275~18.459，P<0.001)。接受血管生成抑制药物治疗的患者与未接受此治疗的患者相比发生 vte="" 的风险比为="" 3.472="" (95%ci=""><0.001)。接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (egfr-tki)="" 治疗的患者与未接受此治疗的患="" 者="" 相="" 比，发="" 生="" vte="" 的="" 风="" 险="" 比="" 为="" 2.808="" (95%="" ci="" 1.439~5.479，p="0.002)，D-Dimer" 增高的患者与正常的患者相比，发生="" vte="" 的风险比为="" 7.520="" (95%ci=""><0.001)。可见肺癌患者 vte="" 的发生增加了治疗难度，降低了患者的生活质量，减少了存活率且增加了医疗费用。研究结果表明，vte="" 的发生率在肺癌手术后="" 1="" 个月内最高。vte="">因素包括不完全手术切除、术后抗血管生成药物的使用、EGFR-TKI 的应用及术前 D-Dimer 水平增高。

  因此，术后肺癌患者 VTE 风险因素的早期筛查可以预测早期 VTE 发生的可能性，并可能帮助患者在术后积极采取预防用药，确定最佳和最合理的治疗时间。这将改善患者的预后，帮助降低 VTE 的发病率和病死率，改善生活质量及延长生存时间。此外，还可以提高成本效益，减少医疗资源的浪费。NCCN指南及 Khorana 评分报道了各种癌症 VTE 危险评分及肿瘤患者风险评估模型 (见表 1、表 2) ^[26-30]。

2012 年美国胸科医师学院 (ACCP) 第 9 版《基于循证医学的抗栓治疗与血栓预防临床实践指南》更新了第 8 版指南，同时加入了血栓栓塞病预防临床试验新的循证医学。建立了VTE 高危评分(Caprini)，其中恶性肿瘤、肥胖、肺炎、肿瘤手术为中高危评分 ( 表 3，表 4，表 5)。根据不同高危评分，手术患者 30 d 内 VTE 发生率分别为 ：0~1 分 0，2 分0.70%，3~4 分 0.97%，5~6 分 1.33%，7~8 分 2.58%，9分及以上 6.51%。按照表 5 评分，低风险 ( ≤ 85 分 )和高风险 (>85分)者90 d的病死率分别是2%和19%。新版指南增加了如下要点 ：(1) 来源于循证医学的基础知识和概念 ：包括患者的意愿和倾向，胃肠外抗栓药物，口服抗栓药物 ( 抗凝药物、抗血小板药物、新型抗栓药物 )，抗凝治疗的循证医学管理建议等。维生素 K 拮抗剂 (VKA) 多年来作为惟一的可用于临床使用的静脉和动脉血栓栓塞事件的一级和二级预防的口服抗凝药物仍然备受关注。新型口服抗凝血剂药物，包括直接凝血酶抑制剂 (如达比加群酯) 和直接 Xa 因子抑制剂 (如利伐沙班、阿哌沙班等)，部分适应证已被批准。(2) 血栓预防问题：包括外科与内科患者血栓预防的结局事件监测的方法，非外科手术患者、非骨科外科手术患者、骨科手术患者的血栓预防问题等。(3) 不同情况下的抗栓与溶栓治疗问题：包括 VTE、PE 的抗栓与溶栓治疗；易栓症、新生儿与儿童及肿瘤患者的抗栓治疗等；(4) 其他：转手术期抗栓治疗策略、DVT 的诊断、HIT的预防与治疗。(5) 肿瘤患者的抗凝治疗问题 ：①肿瘤患者下肢 DVT 推荐 LMWH治疗，其优于VKA治疗；不能应用 LMWH 治疗，建议以 VKA 进行长期治疗。②处于癌症活动期的下肢 DVT，若出血风险不高，推荐延长抗凝时间 (1B 级) 优于 3 个月抗凝，若有高出血风险，建议延长抗凝时间 (2B 级)。③急性 PE患者的初始抗凝治疗推荐初始胃肠外抗凝 (LMWH、磺达肝癸钠、静脉或皮下注射 UFH) (1B级)。④处于肿瘤活动期的 PE 患者，如果出血风险为低中度，推荐延长抗凝时间，优于仅 3 个月抗凝治疗 (1B)，如果出血风险为高度，建议延长抗凝时间 (2B级)。应注意所有延长抗凝治疗的患者，需定期评估是否继续抗凝 ( 比如每年 1 次 )。⑤肿瘤合并 PE 患者，建议应用 LMWH，优于 VKA (2B 级 ) ；若不应用 LMWH，建议长期应用 VKA，优于达比加群和利伐沙班 (2C 级)。VTE 患者应用达比加群或利伐沙班，与应用 VKA、LMWH 相比，除了减少患者负担，还可能获得较好的临床疗效。指南完善期间(2011 年 10 月 )，药物进入市场后的安全性研究并未进行。由于缺少当时的相关资料且新资料迅速出现，对于 VKA、LMWH 优于达比加群和利伐沙班，我们给予弱推荐，且对于其中一种新药是否优于另一种无推荐意见^[31-38]。

肿瘤患者 VTE 风险因素较多，经参考 NCCN、美国临床肿瘤学会 (ASCO)、欧洲肿瘤内科学会 (ESMO)指南，结合我国实际临床情况制定了中国肿瘤患者VTE 风险因素，供参考 (见表6)。2014 年新英格兰医学杂志 (NEJM) 发表了 1 篇癌症患者VTE 预防综合和循证医学分析认为 , 癌症患者静脉血栓的发生风险是正常人的 4~7 倍。这一风险在特定类型的实体瘤和血液肿瘤患者中更高放化疗、手术以及转移性疾病或遗传性易栓症等因素也可增高血栓风险。研究提示相关机制包括肿瘤产生的黏蛋白、TF 相关因素、半胱氨酸蛋白酶，导致了血栓和局部缺氧的形成。VTE 是癌症患者死亡的第二大病因，并且发生血栓栓塞的癌症患者的总体病死率增高。一项研究发现，这些患者的 1 年存活率只有无栓癌症患者的1/3。癌症相关血栓的发生率有所增高，可能是由于治疗手段的改善而使得患者获得长期生存、目前更加积极的治疗方案具有促凝作用、人口老龄化趋势和血栓检出率的增高。

人们对静脉血栓日益重视。2008 年美国卫生局局长号召预防 DVT 和 PE，现已有多个评估项目启动。医学研究院宣布住院期间发生的 VTE 为医疗过失。美国医疗保健研究与质量管理署发表声明，认为提供 VTE 的预防性治疗是最重要的措施。尽管缺乏证据，多数住院的癌症患者和手术的癌症患者愿意接受预防性抗凝治疗。在门诊患者中根据经验应用预防性抗凝治疗尚具有争议。关于 VTE 最大的预防性治疗试验，PROTECHE 试验和 SAVE-ONCO 试验显示，接受化疗的癌症患者的VTE 发生率降低。

关于静脉血栓高风险的癌症患者，如胰腺癌，小规模试验显示应用预防性治疗后静脉血栓发生率降低幅度更大。但是关于预防性治疗对患病率、病死率和费用的影响尚无细致的研究^[39-45]。

3.2肿瘤相关 VTE 的发生风险和发生率

VTE 的发生风险受多种因素的影响，包括肿瘤类型、治疗方案和有无其他伴随疾病。Khorana 及同事进行了一项前瞻性观察性研究，包括约 2700 例癌症患者，旨在建立 1 个静脉血栓风险评分模型。分值为 0~7，得分越高提示静脉血栓风险越高 ( 表 1、表 2)。根据模型，在中位时间为 2.5 个月的时间内，低风险患者 (0 分) 的静脉血栓发生率为 0.3%，中度风险患者(1~2 分) 的血栓发生率为 2%，而高风险患者 ( ≥ 3分) 的血栓发生率为 6.7%。Khorana 等及其他人的研究进一步证明了这一模型的有效性。

在 PROTECHT 和 SAVE-ONCO 试验中，癌症患者被随机分到静脉血栓预防组和安慰剂组，但并未提前根据血栓发生风险情况分组，安慰剂组的总体VTE 风险较低，发生率为 3%~4%。PROTECHT 试验将 1150 例门诊癌症患者随机分配到低分子肝素组和安慰剂组，肝素组动静脉血栓事件降低了 50%。SAVE-ONCO 试验共纳入 3212 例接受化疗的局部晚期实体瘤患者或转移性患者，随机分配接受预防性剂量的 Semuloparin 或应用安慰剂。Semuloparin组 VTE 发生率为 1.2%，安慰剂组为 3.4%。近期一项纳入 27 479 例患者的回顾性研究发现，化疗3.5个月后静脉血栓发生率为7.3%，在第12个月累积增加到 13.5%。另一项回顾性研究中，70% 诊断为无症状 PE 的癌症患者出现了癌症自身或治疗引起的胸部症状。一项研究比较了由于偶然发现 PE而接受抗凝治疗和由于PE症状而接受抗凝治疗的患者，发现两组的临床结局如周期性 VTE、出血和病死情况差异无统计学意义。这 2 项研究都证实了抗凝治疗对 2 种 PE 患者带来的获益相当。尽管预防性抗凝治疗与门诊癌症患者的静脉血栓发生率降低显著有关，但绝对风险的差别却很小，且研究未发现生存获益。PROTECHT 和 SAVEONCO 两项试验也未发现预防组和对照组的出血情况有明显差别。

门诊癌症患者其他的 VTE 风险还包括长期制动、激素治疗和血管生成抑制剂的应用。在考虑是否应用预防性抗凝治疗时需考虑的因素还包括 DVT史、肿瘤或腺病引起的血管压迫和遗传性易栓症。在血液肿瘤和胰腺癌患者具有类似的 VTE 的高风险 ；然而，由于骨髓受累和骨髓抑制性化疗的应用，血液肿瘤患者中出血风险可能更高。这些患者在临床试验中一般被排除在外，个体化评估血栓和出血风险有利于制定正确的临床决策。预防剂量的抗凝治疗引起的出血风险应该低于急性 VTE 时的完整剂量的抗凝治疗。门诊接受化疗和预防性抗凝治疗的癌症患者需要密切关注，如果发现肾功能或血小板计数改变提示有出血风险，应及时停止抗凝治疗。所有的指南指出，若血小板计数低于50×10⁹/L 需停止任何剂量的抗凝药物；然而，对于血栓风险极高的患者，若血小板计数大于30×10⁹/L 仍可以继续预防性抗凝治疗^[46-51]。

4  VTE的诊断

4.1诊断流程

　见图 2。

4.2 诊断与评价

4.2.1  DVT

　  典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。如果出现任何急性 DVT的明显的临床症状和 (或) 体征，临床上应高度怀疑 DVT，由而提高对 DVT 的认识。D-Dimer检验用于肿瘤患者的 DVT 诊断可靠性有限，肿瘤患者 D-Dimer 均升高。这时应考虑应用 PC，如 PC下降应该考虑高凝的可能。

推荐患者尽可能接受血管超声检查。多普勒静脉超声检查是初步诊断 DVT 的首选静脉影像学方法。多普勒超声可以进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，目前认为血管加压检查评估更权威。如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑 DVT，建议采取其他成像方法 ( 按优先顺序排列)。(1) 造影剂增强计算机断层扫描 (CT)( 即间接 CT 静脉造影 )，但该方法需要浓度相对较高的造影剂。(2) 磁共振成像 (MRI，MR 血管造影 ) 可以敏感而特异性地评价盆腔静脉和腔静脉，且无需使用造影剂。(3) 静脉造影是 DVT 诊断的金标准。确诊 DVT 患者在抗凝治疗期间和治疗后，临床上应该监测抗凝治疗的疗效。随访检查及影像学评价能让医生及时发现接受抗凝治疗患者的血栓进展和治疗成功后的 DVT 复发^[52-54]。

4.2.2 浅表血栓性静脉炎

　  浅表血栓性静脉炎的诊断主要根据临床症状 ( 如触痛、红斑 ；浅静脉相关性坚硬条索 ) 和超声检查 DVT 的阴性结果。症状进展期间，应进行随访影像学评价。对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处 (交界处 2 cm 内) 血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和造成栓塞的风险，应接受DVT 的治疗。本共识中，浅表血栓性静脉炎的定义不包括周围导管相关性血栓症^[55-58]。

4.2.3 PE

典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、呼吸急促、晕厥、氧饱和度下降，但并非所有 PE 都存在这些临床典型症状。

不推荐 D-Dimer 检验用于肿瘤患者的 PE 诊断，应进行 PC 的监测。X 线胸片或心电图都不足以敏感或特异地诊断 PE。但 X 线胸片有助于诊断合并症和有相似临床表现的疾病，也有助于解释肺通 气 / 灌注扫描的结果。心电图 (ECG) 可提供有关现有心脏疾病和 PE 相关性改变的信息。而且，大面积 PE 患者可见胸前导联 T 波倒置。建议 CT 血管造影 (CTA) 检查作为初步诊断 PE 的首选成像方法，它能够间接评价肺血管。

       PE 诊断的影像替代方法包括 ：(1) 肺通气 / 灌注扫描；(2) 肺血管造影。肺通气 / 灌注扫描结果正常基本上能够排除 PE。根据中等概率的肺通 气 / 灌注扫描结果，老年患者比年轻患者更有可能得到确诊。中等和低概率的肺通气 / 灌注扫描结果缺乏诊断功效，应考虑为不确定性。高概率的肺通气 / 灌注扫描并不保证能在治疗开始之前得到进一步的确诊。如果肺通气 / 灌注扫描结果不能确诊PE，应评估患者 DVT 的可能性，如前面所述，最好使用超声检查。如果超声结果为阴性，而且 PE 的临床疑似性较低，则 PE 也不太可能。曾作为诊断 PE金标准的传统的有创性肺血管造影 ( 直接肺血管造影 ) 现今已不常用。少数情况下，这种方法可以联合血栓提取或溶栓治疗^[59-62]。

5 VTE的预防和治疗

5.1 肿瘤相关 VTE 的预防

见图 3 和图 4。

5.1.1机械性预防

对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌证 ( 如外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心力衰竭、急性浅表静脉或 DVT 等 ) 的情况下，应考虑采用静脉加压装置 (VCD) 进行机械性预防。静脉加压装置的主要优势之一是不存在相关的保持设备在附近。分级加压弹力袜作为一种机械性预防方法，可与 VCD 联合使用^[63-65]。

5.1.2 药物预防

5.1.2.1 住院患者

     鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE 风险评估。前面列出了较常用的 Khorana 评分和 Caprini 评分系统及 VTE 风险分析，它的优势在于个体化的评估患者 VTE 风险，并根据不同的评分结果而提出了抗凝建议。

对于无抗凝治疗禁忌的所有肿瘤住院患者 ( 或临床疑似肿瘤患者 )，若患者的活动量不足以减少VTE 的危险 ( 例如卧床 ) 或属于 VTE 高危患者，则应进行预防性抗凝治疗。抗凝治疗应贯序整个住院期间。推荐的药物列于附表 (表 4)。比较不同抗凝治疗方案对肿瘤患者 VTE 预防作用的研究并没有明确哪个方案的疗效更加卓越。

5.1.2.2门诊患者

肿瘤患者出院后仍然存在 VTE风险。在一些外科和内科肿瘤患者中，VTE 风险非常高，应在门诊患者中考虑 VTE 的预防性治疗。因此推荐高危肿瘤手术患者使用延期 ( 长达 4 周 ) 的VTE 预防性治疗。

虽然没有数据支持内科肿瘤患者的延长门诊预防性治疗，但对于接受高凝化疗方案的患者，也应考虑给予预防性抗凝。研究显示，多发性骨髓瘤患者当血管生成抑制剂 ( 如反应停或来那度胺 ) 联合地塞米松或含阿霉素化疗方案时，将导致 10％ ~20％的 VTE 发生率。推荐的抗凝药列于表 4。

5.2 肿瘤相关 VTE 的治疗

对于不合并抗凝禁忌症的肿瘤患者，一旦确诊 VTE，应立即开始治疗 ( 疗程 5~7 d)，可以使用、低分子肝素、普通肝素 ( 静脉给药 ) 或磺达肝癸钠。对于合并 VTE 的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更佳，因此急性期治疗采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌症。如果将采用华法林作为长期用药，那么应该有1 个短期的、至少 5~7 d 的过渡期，在这个期间，联合使用注射用抗凝药物 ( 如普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠 ) 与华法林，直至 INR ≥ 2。

肿瘤 DVT 患者应接受 3~6 个月以上的低分子肝素或华法林治疗，而合并 PE 的患者应接受 6~12个月以上的治疗。推荐低分子肝素单药治疗 (不联合华法林) 用于近端 DVT 或 PE 的长期治疗，和无抗凝禁忌证的晚期或转移性肿瘤患者的复发性 VTE的预防性治疗。对于活动性肿瘤或持续高危的患者，应考虑无限期抗凝治疗^[66-68]。

5.2.1  PE的治疗

在无抗凝治疗相对禁忌证的患者，一旦确诊 PE，应立即启动抗凝治疗；诊断 PE 的同时或一旦获得相关数据，应立即进行风险评估。当评估了 PE 高危患者的肿瘤状况后，医生应考虑溶栓治疗和 (或) 肺部取栓术，并同时评估患者的出血风险。此外，这类患者可以考虑使用下腔静脉滤器 (IVC)。

5.2.2  浅表血栓性静脉炎的治疗

推荐消炎药、热敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的初期治疗。对于血小板计数小于 (20~50)×10⁹/L 或严重血小板功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药 (NSAID)。抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治疗，而不作为 DVT 的预防性治疗。对于简单的、自限性浅表血栓性静脉炎，不建议预防性抗凝治疗。对于症状恶化的浅表血栓性静脉炎患者或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的患者，应考虑抗凝治疗 (如至少 4 周静脉注射普通肝素或低分子肝素 )。静脉用药紧急治疗后可以选择过渡到华法林治疗 (INR 2~3) ^[69-71]。

6 HIT的预防和治疗

HIT是一种抗体介导的药物不良反应，可引起严重的血栓栓塞并发症，包括肺血栓栓塞、肢体缺血坏死甚至截肢。

6.1  血小板计数监测结合4Ts 评分在接受肝素或低分子肝素治疗患者中的应用

(1) 对于接受肝素治疗但临床医生预测其发生 HIT 的风险>1.0% 的患者，建议在第 4~14 d 内 (或直至停用肝素)，至少每隔 2~3 d 进行血小板计数监测 (2C 级 )。对于接受肝素的治疗但临床医生预测其发生 HIT 的风险<1.0% 的患者，不建议进行血小板计数监测="" (2c级)。(2)="" 停止继续应用肝素或开始应用="" vka="" 与非肝素抗凝剂治疗的比较。(3)="" 对于出现肝素诱导性血小板减少症伴血栓形成="" (hitt)的患者，推荐应用非肝素抗凝剂，特别是重组水蛭素、阿加曲班和达那肝素，优于继续应用="" ufh="" 或="" lmwh="" 治疗或开始继续应用="" vka="" (1c="">^[72-73]。

6.2 非肝素抗凝剂在HITT患者中的选择

(1) 对于出现肝素诱导性血小板减少症伴血栓形成而且肾功能正常的患者，建议应用阿加曲班、重组水蛭素或达那肝素优于其他非肝素抗凝剂 (2C 级) (备注：其他因素在我们的分析中没有涉及，比如可否得到药物，药品费用和能否进行抗凝效应的监测，可能会影响药物的选择)。(2) 对于出现肝素诱导性血小板减少症伴血栓形成而肾功能不全的患者，建议应用阿加曲班优于其他非肝素抗凝剂 (2C 级) ^[74-75]。

6.3 血小板输注

(1) 对于出现 HIT 和严重的血小板减少症的患者，建议只有在出血或者面临高出血风险的有创性损伤时输注血小板 (2C 级)。(2) 血小板恢复前应用 VKAs 或比伐卢定 (2B 级) 或阿加曲班 (2C 级) ^[76-77]。

6.4 特别提示对于高度可疑或确认的 HIT 患者，不推荐应用 VKA( 香豆素类 ) 治疗，除非血小板计数恢复正常 (通常至少达 150×109/L) ；优于在血小板计数低的时候应用 VKA。VKA 初始剂量应小 (华法林最大剂量 5 mg，苯丙香豆素最大剂量 6 mg)，优于大剂量 VKA (1C 级)。对于确认的 HIT，推荐应用维生素 K 拮抗 (2C 级)。推荐应用比伐卢定 (2B 级)或者阿加曲班(2C 级)，优于其他非肝素抗凝剂^[78-79]。

7　肿瘤患者 VTE 预防和治疗药物及逆转药物

见表 7。

8　VTE 预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌

见表 8。

中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会

执笔 ：马军、吴一龙、秦叔逵、季加孚、石远凯

编委( 依姓名拼音字母先后排序 )

程颖 ( 吉林省肿瘤医院 )、蔡三军 ( 复旦大学附属肿瘤医院 )、陈余清 ( 蚌埠医学院第一附属医院 )、常建华 ( 复旦大学附属肿瘤医院 )、黄慧强 ( 中山大学附属肿瘤医院 )、华海清 ( 解放军 81 医院 )、贾宝庆 ( 解放军总医院 )、林桐榆 ( 中山大学附属肿瘤医院 )、梁军 ( 青岛医学院附院肿瘤中心 )、李进 ( 复旦大学附属肿瘤医院 )、陆舜 ( 上海市胸科医院 )、李惠平 ( 北京大学肿瘤医院 )、施德兵 ( 复旦大学附属肿瘤医院 )、王杰军 ( 第二军医大学附属长征医院 )、王金万 ( 中国医学科学院肿瘤医院 )、王洁 ( 中国医学科学院肿瘤医院 )、徐瑞华 ( 中山大学附属肿瘤医院 )、徐兵河 ( 中国医学科学院肿瘤医院 )、于世英 ( 华中科技大学同济医学院附属医院 )、朱军 ( 北京肿瘤医院 )、支修益 ( 首都医科大学附属宣武医院 )

指导及审阅 ：孙燕、廖美琳、管忠震、沈志祥

参考文献（略）