第6章如何抓住临床试验设计要点6.1何为临床试验6.1.1临床试验的目的与意义是什么？临床试验是指在人体中进行试验药物或治疗方法的系统
性研究，通过比较试验组和对照组的结果，揭示试验药物或治疗方法对人体的作用、不良反应，或探索药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄规律
等的一种前瞻性研究。研究目的是探索药物的剂量与疗效的关系，从而证实或揭示试验因素的有效性与安全性，综合评价其效果和价值。6.2临
床试验的步骤是什么（1）临床试验筹备①向有资质的伦理委员会申请开展的临床试验研究项目。②编写临床资料：临床试验方案草案、研究者手册
初稿等。③研究单位筛选确定：临床试验机构分析、临床试验机构筛选、初次联系（确定拜访时间）、拜访、完成筛选访问报告、试验设施报告。④
选择统计单位：联系并确定统计专家。⑤方案修订：协调主要研究者，逐步完善试验方案。⑥编写拟用于指导临床试验的文件材料：研究者手册修订
稿、病历表和病例报告表（简称CRF表）初稿、知情同意书初稿、相关表格等。病例报告表是指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一
名受试者在试验过程中的数据。一般当页数较多时宜采用分页纸，以便于使用。⑦签订试验协议：每个病例费用预算、费用协商、草拟协议等。⑧制
备试验药：确定制备时间/制备；制作试验药的包装与标签。⑨召开临床协调会：会议筹备、通知研究者和相关参会人员、召开会议。（2）临床试
验启动①药品编盲：购买对照药；包装；准备试验用品；印刷CRF表，病例表等。②召开伦理会：修订试验方案、CRF表、知情同意书；准备伦
理会议资料、协助召开伦理会议；取得伦理批准文件。③发送试验用药/用品：试验用药、用品的运送与交接。④培训研究者：联系研究者，确定时
间与参加人员；培训会的准备；培训会的召开；完成启动随访报告。⑤临床试验备案。（3）招募受试对象①制订招募计划：包括确定受试对象的数
量、来源、招募途径、制定受试对象的纳入标准和排除标准等。②招募工作的开展：③招募工作的监控：④建立受试者资源信息库，方便以后受试者
招募时进行招募对象的选择。（4）监查访问①制订监查计划；②定期监查；③CRF表的核查与回收；④中期会的召开；⑤AE的处理与SAE的
报告：不良事件（AE）的处理、记录和严重不良事件（SAE）报告；AE的编码；（5）统计分析与总结报告①建立数据库；②数据双份录入；
③数据核查；④盲态审核；⑤统计分析；⑥撰写统计分析报告；⑦撰写临床总结报告；⑧召开总结会：筹备；召开会议；揭盲等；总结报告定稿。⑨
完成总结报告：总结报告的修改；主要研究者、研究者签字，组长单位盖章。（6）研究中心的关闭；致谢、中心的关闭函等。6.1.3如何给
临床试验分期Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据。Ⅱ
期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方
案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目
标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机、盲法
对照试验。Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛和长期使用条件下的药物的疗效和不良反应，特别是发生
率很低但却属于严重不良事件的出现情况、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，以及改进给药剂量等。6.1.4临床试验相关的
重要文件和指导原则有哪些6.2如何考虑伦理道德问题6.3如何制定合理的纳入和排除标准6.3.1如何制定统一的诊断标准第一，最
好选择国际公认的标准；第二，在没有国际标准时，选择国内同行认可的标准。第三，国内外没有统一标准时，可以自己制定标准，但必须尽可能地
采用客观的标准，在操作时能够明确诊断。6.3.2如何制定统一的纳入标准6.3.3如何制定统一的排除标准临床试验中，通常有下列情
况的患者不能作为研究对象：①同时患另一种可影响本试验效果疾病的患者；②同时患其他严重疾病者，应为这样的患者可能会在研究过程中死亡或
因病情恶化而被迫退出；③已知对药物有不良反应者。6.3.4选择研究对象时应注意的其他事项有哪些（1）入选的研究对象却能从科研中受
益。①一般来说在常见病、多发病的研究中要尽可能选择新发病患者作为研究对象，因为旧患者难以充分反映药物疗效。②若检验或估计新的特殊疗
效，可选择经多种方法久治未愈的患者，这样可较易判断疗效，因其本身就是一个历史对照。③至于罕见病，因新病例数较少，在临床试验中不得不
选入一些旧患者。（2）研究对象的代表性。（3）选择依从性好的患者作为研究对象。（4）志愿者选作研究对象的问题值得商榷。代表性差。6
.4如何进行盲法设计临床试验根据设盲的程度分为单盲、双盲、三盲和非盲（开放性试验）。单盲（singleblindness）：仅
受试者不知所接受的是何种疗法时，称为单盲。双盲（doubleblindness）：参与临床试验和判断疗效的医护人员与受试者都不知
所接受的为何种疗法时称双盲，从而使研究结果得以客观评价。三盲（tripleblindness）：不但研究者（包括医护人员）、研究
对象和负责资料收集和分析的人员均不知所接受的为何种疗法，从而更好地避免了偏倚。除开放性试验和某些不宜设盲的试验如外科手术、引起生活
方式改变等干预试验外，一般均应采用盲法。采用单模拟或双模拟等措施，能够保证试验过程中盲法的实施，并且是最有效的施盲措施。双模拟技术
（doubledummy）指由申办者制备一个与试验药外观相同的安慰剂，称为试验药的安慰剂；再制备一个与对照药外观相同的安慰剂，称
为对照药品的安慰剂。6.5如何确定主要疗效与安全性指标主要疗效指标与次要疗效指标：主要指标又称主要终点，是与试验目的有本质联系的
，能确切反映药物有效性和安全性的观察指标。通常主要指标只有一个，如果存在多个主要指标时，应该在设计方案中考虑控制I类错误的方法。次
要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。次要指标数目也是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。安全性指标：药物安全性评价的常用统计
指标为不良事件发生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需要生存分析计算累计不良事件发生率。6.6
如何做好随机化分组随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试者的选择和分组时可能导致的偏
倚。6.7如何选择合适的对照临床试验要求试验组和对照组来自相同的受试者总体。因此在实际选择对照时，应尽量选择公认有效的对照药，并
且是进入国家标准的药物。在实际的新药临床试验中，试验药设置一个或多个对照组，试验药也可设多个剂量组。对照组可分为阳性对照组或阴性对
照组。阳性对照组一般采用所选适应症的当前公认的有效药物；阴性对照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求。试验药物设一个或多个剂量组完
全取决于研究者对试验药的疗效和安全性的把握程度。若通过临床前期的动物试验或I期临床试验，已经比较准确地把握了此试验药物的合适剂量，
则进行正式的II期和III期临床试验时，试验药物可仅取一个特定的剂量；否则，需通过多设置几个试验药物的剂量组进行量效关系的探索性研
究（称为IIA期临床试验），然后，再选取一个比较合适的剂量组进行正式的II期临床试验（称为IIB期临床试验）。而III期临床试验一
般不再进行量效关系的探索性研究。医疗器械临床试验中，也需要设置阳性对照或阴性对照。阳性对照一般采用适用于所选适应证的、当前临床广泛
使用的、公认的有效器械；阴性对照一般采用没有经临床证实疗效的安慰器械，但也必须符合伦理学要求。另外，医疗器械临床试验有时也可采用历
史对照，但采用历史对照时，历史对照组由一组与试验器械组患者具有相同疾病、非同时进行同类器械治疗的患者组成。但是，值得注意的是：历史
对照难以保证研究人群具有可比性，如不同时期相同疾病的人群在治疗水平、经济状况、人种分布与构成等方面不同，即使得到阳性的结果也很难保
证是研究器械的有效所致，因此，历史对照应慎用。6.8如何确定合适的样本量总体来说，决定样本含量的大小主要取决于以下几个因素：可信
度（1-α）；把握度（1-β）；总体均值x和标准差σ、总体率π或总体相关系数ρ；容许误差△：即当样本含量为由合适的公式计算所得的n
值时，用关键的样本统计量（如x）来估计总体参数（如μ），二者之差不超过△的概率是1-α；三种特殊比较类型下的检验界值（δ）。临床试
验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。另外，还应根据临床试验药物本身的特点考虑脱落率，例如考虑20%的脱落率。即在计算出来
的样本量的基础上，增加20%。6.9如何提高组间的均衡性均衡是指试验组和对照组之间除了所用的药物不同外，其他任何可能影响观测结果
的因素在组与组之间均衡一致。如有差异，在统计分析时，可采用相应设计类型下“协方差”分析方法校正已观测的定量影响因素的干扰和影响，更
真实地显露处理因素取不同水平对观测结果影响的差异。6.10如何降低多中心临床试验的中心效应多中心临床试验有时会出现中心效应（即不
同中心的观测结果之间差异有统计学意义），因此，进行多中心临床试验必须在统一的组织领导下，遵循一个共同制订的试验方案完成整个试验。①
各中心试验组和对照组病例数比例应与总样本的比例相同，以保证各中心齐同可比。②多中心临床试验要求各中心的研究人员采用相同的试验方法，
试验前对人员统一培训，试验过程要有监控措施，以保证他们在诊断、观测、评价上的一致性；③当主要指标可能受主观影响时，需要进行统一培训和一致性检验，在正式开展试验前，应设法使之达到符合一致性的要求。④当主要指标在各中心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同或度量单位不同时，应采取相应的措施，如：统一由中心实验室检查、采取相同的参考值范围或相同的度量单位或推导出校正公式。⑤在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的，应按中心分层随机；当中心数较多且每个中心的病例数较少时，可统一进行随机化，不按中心分层。 |
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