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2016年10月10日, 朝阳医院精准用药门诊来了一位史大爷。史大爷告诉药师，他吃了“他汀药”就浑身痛，心跳加速，肌酸激酶（CK）还升高，吓得他不敢吃“他汀药”了。 临床上像史大爷和王大妈这样的患者并不少见，下面就让我们跟着小编一起了解一下他汀类降脂药物引起肌痛的相关知识吧！ 随着我国人口老龄化，人们的生活水平提高，心脑血管疾病的患者数量逐年增加。《中国心血管病报告2015》指出，中国18岁以上居民中高血压人数达2.7亿，约81.1%合并血脂异常。 血脂异常是高血压患者最常见的心血管危险因素之一，他汀类药物是降低血清胆固醇浓度的主要药物，是目前防治包括冠心病在内的动脉粥样硬化性疾病的主要药物，用于进行冠状动脉疾病一级和二级预防。接受他汀药物治疗的患者占37%，LDL-C达标率仅为25.8%。 造成亚洲和中国他汀类药物使用率和达标率低的原因是多方面的，其中和不能耐受他汀类药物治疗引起的肌肉损害和肝脏损害有很大关系。  他汀类药物诱导的肌痛和肌病通常表现为对称性的近端肌无力和/或疼痛。也可能有肌肉压痛和功能障碍，如手臂抬举过头困难、从坐位起身困难或爬楼梯困难；患者常描述这些症状为乏力或疲倦。非对称性不适较为不常见。其他症状包括痛性痉挛，包括夜间痛性痉挛和肌腱疼痛。部分患者血清肌酸激酶（CK）升高。 肌肉事件的病程：肌肉症状通常在开始使用他汀类药物后数周到数月内出现，但也可能发生在治疗期间的任何时候。停药后经过数日至数周，肌痛和肌无力症状缓解，血清CK浓度恢复正常。 二、他汀类药物相关肌肉不良事件的表现 二、他汀类药物相关肌肉不良事件的表现 他汀类药物相关肌肉不良事件的分级使用由“2014年美国国家脂质协会他汀类药物肌肉安全性工作组”定义的事件类别，按照轻重程度分为5级。 1. 肌痛：一种肌肉不适的症状，包括肌肉钝痛(aches)、酸痛(soreness)、僵硬、压痛或者运动时或之后即刻痛性痉挛，而肌酸激酶(creatine kinase, CK)水平正常。肌痛症状可被描述为病毒性综合征(如流行性感冒)时类似的肌痛症状。 2. 肌病：肌无力(并非由疼痛引起)，伴或不伴CK水平升高。 3. 肌炎：肌肉炎症。 4. 肌坏死：同基线CK水平(未使用“他汀类”药物治疗时)或者对年龄、种族和性别进行校正过的正常上限相比，肌酶升高： ·轻度–CK升高至3-10倍。 ·中度–CK升高至10-50倍。 ·重度–CK升高至50倍或以上。 5. 临床横纹肌溶解：该工作组定义为肌坏死伴肌红蛋白尿或急性肾衰竭[血清肌酐至少增加0.5mg/dL（44μmol/L）]。 不同的他汀类药物导致肌肉损伤的能力不同。报道的肌炎总发生率低于0.5%，主要发生于使用较高剂量时。临床研究表明，氟伐他汀的肌病风险似乎最低。动物实验显示，相比于其他亲脂性更强的他汀类药物，亲水性更强的他汀类药物（普伐他汀和瑞舒伐他汀）可能更少渗透到肌肉中。 与他汀类药物相关肌肉不良事件风险增加相关的其他危险因素包括高龄（>80岁）、虚弱、女性、体型小、急性或失代偿性肝病及严重肾脏病。遗传因素会增加他汀类药物相关性肌病的风险。研究发现，SLCO1B1基因和ApoE基因型与他汀的肌病风险及疗效相关。 相比健康受试者，他汀类药物更容易引发遗传相关性肌病患者的肌源性症状，因为这类患者对药物诱导的肌毒性代偿能力降低。这类疾病包括：重症肌无力、线粒体肌病、McArdle病、酸性麦芽糖酶缺乏症、肌肉磷酸化酶b激酶缺乏症、肉碱脂酰转移酶缺乏症、波纹肌肉病(rippling muscle disease, RMD)、强直性肌营养不良1型和2型等。 在甲状腺功能减退症、急性或慢性肾衰竭及梗阻性肝病患者中，他汀类药物相关性肌病的易感性增强。有报道表明，甲状腺功能减退患者可能容易发生他汀类药物相关性肌病，并且使用他汀类药物可能“揭示”甲状腺功能减退性肌病。 抑制细胞色素CYP3A4的药物可增加洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀（程度更小）引起的他汀类药物相关性肌病的风险，对于使用他汀类药物同时还接受其他药物（特别是抑制CYP3A4的药物，或贝特类药物）治疗的患者，其肌病易感性的增加要大得多。此外，同时使用一种或一类为肌病独立危险因素的药物（即糖皮质激素、环孢素、达托霉素、齐多夫定）可能会进一步增加风险。其他包括大环内酯类抗生素（如红霉素）、全身性唑类抗真菌药、地尔硫卓和维拉帕米等。葡萄柚（红心柚）汁可抑制肠道CYP3A4代谢，也可增加他汀引起肌病风险。 随着生物技术的快速发展，目前国内已经有公司提供通过高通量测序方法检测个体化用药相关基因的基因分型检测服务，这里引用益序的个体化用药 相关基因的检测报告大家可以了解一下！ 辛伐他汀（simvastatin）是他汀类（statin）的降血脂药物，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。辛伐他汀是土曲霉发酵产物的合成衍生物。临床用于治疗高胆固醇血症，冠心病。 本品副作用轻微而且为一时性。可见腹痛、便秘、胃肠胀气，少见疲乏无力，头痛。罕见的有过敏反应综合症：如血管神经性水肿，狼疮样综合症，风湿性多发性肌痛，脉管炎，血小板减少，关节痛，寻麻疹，发烧，呼吸困难等症状。 最近AHA/ACC推荐大剂量他汀明显不适合我国人群的总体风险水平与LDL-C水平，他汀的常规剂量适合大多数中国患者。不能让商业利益的有形或无形之手影响医生用药，增加医疗成本与药物不良反应风险。公司基于小样本短随访替代终点研究提出的市场策略推动大剂量使用很值得警惕。保护患者与公众健康利益不容忽视。 普伐他汀为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶）的竞争性抑制剂，HMG-COA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶。本品可逆性地抑制HMG-COA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。本品从二方面发挥其降脂作用，第一是通过可逆性抑制HMG-COA还原酶的活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数的增加，从而加强了由受体介导的。 普伐他汀是降血脂药，适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯血症患者（11a和11b型）。它在人群中的降脂疗效存在明显的个体差异，是由于不同人群的基因多态性决定了药物反应的差异。与普伐他汀体内代谢相关的基因主要有SLCO1B1、HMGCR。 携带特殊突变型基因的人群相关酶的活性明显降低甚至消失，导致药效减弱或者无效。所以服用普伐他汀药物之前对相关基因进行检测有助于选择合适的药物，避免耽误治疗。
瑞舒伐他汀钙是目前应用最新、有效的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药,在临床中普遍应用于预防和治疗心血管疾病,取得了良好的效果,但长期使用发生肌病、横纹肌溶解症等不良反应的危险性增加,有很多因素可以导致这种现象的发生,其中遗传药理学因素是十分重要的一个原因。 瑞舒伐他汀在体内只有10%被CYP450酶代谢,大部分是原形排泄,所以负责转运它的转运体OATP1B1、 BCRP将会很大程度的影响其在体内的药物分布,从而影响其药物代谢学参数,进而影响到药物效应学的发挥。 OATP1B1由位于染色体12p12的SLCO1B1编码,主要存在于人体肝脏的基底外侧膜,主要承担将多种内源性和外源性物质由血转运至肝脏,可转运他汀类药物(匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀等)、苄青霉素、甲氨蝶呤、利福平、卡泊芬净、贝那普利、颉沙坦、伊立替康等多种药物。
西立伐他汀主治饮食控制效果不满意的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型）；混合高脂血症、高胆固醇症及高甘油三脂血症（Ⅱb型）。它能以极低的剂量有效降低胆固醇水平，口服后易吸收，生物利用度为66%，血浆药物浓度达峰时间为2～2.5h，血浆蛋白结合率为99%，西立伐他汀在肝脏中代谢，代谢物70%由粪便中排泄，20%～25%由尿液中排出。肾功能不全者需减少剂量。 全球多个实验室发现，SLCO1B1基因多态性是他汀类药物主要不良反应“横纹肌溶解症”的独立决定因子，该突变基因携带者相比未突变者发生肌毒性的风险增加约20倍。服用他汀类药物前对SLCO1B1基因进行检测对肌毒性的预测和预防具有重要意义。
阿托伐他汀是3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，对胆固醇生物合成过程中的限速酶HMG-CoA发挥抑制作用，降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，主要不良反应为胃肠道不适、转氨酶水平可逆性升高，罕见的不良反应为横纹肌溶解。 APOE基因型的改变会影响患者对阿托伐他汀治疗的反应，人群中APOE常见的基因型为CC、CT、TT。CC基因型患者与CT、TT基因型患者相比，对阿托伐他汀治疗的反应较差。在临床用药中，可检测患者APOE基因多态性，对CC基因型的患者，增加阿托伐他汀的剂量或换用其他他汀类药物，以达到较准确地控制患者血脂的目的。 COQ2基因多态性与使用阿托伐他汀后发生横纹肌溶解的不良反应风险有关。COQ2常见的SNP位点位于rs4693075，人群中常见CC、CG、GG 3种基因型。 其中基因型为CC的患者相较基因型为CG或GG的患者，发生肌病等不良反应的风险更低。因此在临床用药时，COQ2基因多态性检测后，对于基因型为CG、GG的患者，可考虑换药或减少阿托伐他汀的剂量，同时密切监测肌病的发生。 |
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