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CAR-T疗法最近成了业界的一个热门话题，因为诺华的Kymriah刚刚于8月30日获得批准，成为全球首个获得批准的CAR-T疗法。包括正在研发的产品在内，目前的CAR-T疗法有两类，一类是自体CAR-T疗法，T细胞来自病人自己，诺华的Kymriah就属于这种。一种是同种异体CAR-T疗法，T细胞来自捐献者。自体CAR-T疗法工艺比较复杂，在临床应用中将会受到一定的限制，而同种异体CAR-T疗法是一种正在开发的通用型产品，上市后可在临床中广泛应用。Cellectis旗下的UCART123就属于通用型CAR-T疗法，该产品也被寄予了厚望，但现在这款产品的研发遭受到了挫折。 FierceBiotech于9月5日报道，在UCART123的两项1期临床试验中，一名患者经历并发症后死亡，FDA也因此对两项试验叫停。目前，这款通用型CAR-T疗法的研发处于不确定的状态，Cellectis正与FDA商讨，拟重新设计方案以减轻试验头一周证实的风险。 事件大体如下： 8月16日，MD安德森癌症中心的医生们首次对一名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）患者使用以CD123为靶点的CAR-T疗法UCART123。这名患者在第9天时死亡。 起初这位78岁的老人对最低剂量的UCART123产生应答，且无并发症。用药后第5天时，这名患者出现2级的细胞因子释放综合征（CRS）与3级的肺部感染。第8天时，该患者经历了4级的毛细管渗漏综合征（CLS），另外，虽然以糖皮质激素与tociluzumab进行了治疗，但仍存在CRS，并且在该患者的第二天死亡中起到了重要作用。 在另一项1期试验中，仅有的一名UCART123治疗患者也经历了类似的状况，但病情不太严重。这名患者是一名58岁的患有急性髓系白血病（AML）的女性，她在接受UCART123治疗后的9天时间里，出现了3级的CRS和4级的CLS。这些不良事件使该名患者进入重症监护室，但在第12天时不良事件得到治愈。 患者所遭受的不良事件表明，UCART123可能会受到安全性问题的影响，这些安全性问题指向CAR-Ts及其作用靶点CD123。在自体产品治疗的病例中，CRS是一种已知的并发症，其通常是一种可以控制的副作用。对于CAR-T诱导的CRS，使用罗氏已获批的tocilizumab（商品名：Actemra）足可以得到很好的管理。可以想象的是，Cellectis可能会通过降低UCART123的剂量来预防进一步的患者死亡，并且会借鉴另一项CAR-T试验的例子，及早介入及更积极地治疗CRS。 Jefferies的分析师写道：“我们认为，从CD19 CAR-T试验得到的主要经验之一是早期类固醇药物的使用；然而，由于类固醇药物对细胞造成持久的潜在副作用，我们认为早期不应使用类固醇药物。在我们看来，Cellectis可能需要重新评价类固醇药物的使用时机，并在治疗CRS时更加积极。” 目前，如何管理可能与该候选药物靶点CD123有关的不良事件尚不清楚。对于这种情况，StemlineTherapeutics的SL-401是一个先例。在以CD123为靶点的SL-401的临床试验中，有3名患者在经历严重CLS后死亡，CLS是一种综合征，其特征是血浆通过毛细血管壁泄露到周围组织。在发生2例5级CSL病例后，Stemline在临床研究的导入期增加了剂量和安全性参数。但这些预防措施未能阻止第3例患者死亡。 Cellectis现在需要制定出其自己的预防措施，然后才能继续招募71名BPDCN患者和155名急性髓系白血病患者，这也是该公司在整个两项1期试验中计划治疗的受试者。数据安全监测委员会已经提议降低UCART123的剂量，并限制预处理阶段患者所接受化疗药物环磷酰胺的量。目前为止，接受治疗的两名患者都使用了环磷酰胺和氟达拉滨治疗。 对Cellectis来说，安全性方面的一个亮点是两名患者未报告有移植物抗宿主病（GvHD），这是免疫系统拒绝异体移植物时出现的一种并发症。Cellectis使用的T细胞来自于捐献者，而非病人自己的T细胞，这意味着GvHD是一个潜在的问题。Cellectis试图通过实现CAR-T工业化生产从诺华与即将成为吉利德业务单元的Kite制药手中抢夺市场，而这次的事件将对其野心造成打击。Cellectis在巴黎的股票开盘后直线下跌约30%。 参考资料： ［1］http://www./biotech/fda-hits-cellectis-off-shelf-car-t-program-clinical-hold-after-first-patient-treated-phase ［2］http://www.bioon.com/trends/news/615176.shtml
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来自： ccchengphd > 《CAR-T》
