不能从CD19 CAR-T疗法中获益的淋巴瘤患者该怎么办？丨医麦猛爆料

ccchengphd 2017-09-19

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今天是2017年9月18日

农历七月二十八

医麦客：问题总归是能解决的

2017年9月18日/医麦客 eMedClub/--众所周知，CD19绝对称得上是CAR-T治疗靶点中的当家花旦，在B细胞肿瘤(包括B-ALL和B-NHL)中的重量级地位更是无可撼动。而且全球首个获批上市的CAR-T药物就是诺华的以CD19为靶点的Kymriah，用于治疗复发难治性B细胞前体急性淋巴性白血病(B-ALL)。

另外，预计今年11月份，FDA也会对Kite Pharma的 CD19 CAR-T产品KTE-C19的上市申请作出最后决定。但与诺华不同的是，Kite的KTE-C19的适应症是非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。

由此可见，以CD19为靶点的CAR-T疗法已然是业界公认的B细胞恶性肿瘤的完美解决方案。但如同“人无完人”的道理一样，这款被称为革命性的抗癌疗法同样存在着不足的地方。

其中Kite Pharma的最新临床试验数据显示，患者接受一剂KTE-C19注射治疗后，主要终点指标客观缓解率ORR达到了82%，中位随访时间达到了8.7个月，44%的病人在持续缓解，其中有39%的病人持续完全缓解。也就是说，在接受KTE-C19治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，仍然存在18%的无应答以及超过一半的患者无法达到持续缓解。

部分NHL患者不能从

CD19 CAR-T疗法中获益

那为什么部分非霍奇金淋巴瘤患者不能从中获益呢？原因何在呢？

因为这些患者的癌细胞上会存在丢失CD19抗原的情况，所以针对此类患者，CD19 CAR-T就不再具有靶向和攻击癌细胞的能力了，进而还会导致癌症的复发。

那如何解决这个问题呢？

以CD20为靶点的CAR-T疗法或许能够成为替代解决方案。所以今天小编要给大家介绍的主角就是B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶标—CD20。

B淋巴细胞不同发育阶段CD标志物表达(图片来源 ASTS)

由上图可以看出，CD20抗原主要存在于前B和成熟B淋巴细胞上，表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织。

B淋巴细胞发育过程中CD19和CD20表达及相关肿瘤情况(图片来源 Clin Cancer Res)

根据CD20在B淋巴细胞发育阶段的表达特点，其已经被选定为治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，而基于此靶点成功开发的抗体药物也有很多。包括罗氏旗下Genentech 的Rituximab抗体(FDA批准其用于NHL治疗)和Obinutuzumab(FDA批准其用于CLL治疗)，以及Biogen Idec的Ibritumomab tiuxetan(FDA批准其用于NHL治疗)、GSK 的Tositumomab(FDA批准其用于NHL治疗)和诺华的Ofatumumab (FDA批准其用于CLL治疗)。

以CD20为靶点的抗体作用机制(图片来源 shu.edu)

数年来，这类以CD20为靶点的抗体已经在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得了里程碑式的进步，尤其是与常规方案联合应用时，多种B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的总生存预后显著改善。由此可见，CD20也不乏是针对B细胞淋巴瘤和白血病的CAR-T疗法的热门靶点之一。

国内CD20 CAR-T疗法的研究进展

韩为东(图片来源 39.net)

值得一提的是，解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东教授也一直致力以CD20为代表的具有知识产权的CAR-T创新药物的转化医学研究，并且早在2014年，韩为东教授带领的研究和临床团队就在就发表了抗CD20 CAR-T细胞治疗难治晚期弥漫大B淋巴瘤的临床试验结果，显示出抗CD20 CAR-T细胞联合减瘤预处理方案能延长肿瘤消退(Wang Y, et al.ClinImmunol. 2014)。

同时，该团队也向国家知识产权局申请了CD20 CAR-NKT专利(工程化CD20靶向性的NKT细胞及其制备方法和应用，专利申请号：201410062069.7)。目前该专利已经获得了国家知识产权局授权，成为我国唯一一个CD20 CAR-NKT专利。

2015年初，西比曼选择与韩为东教授进行战略合作，借助自身在生物医药领域转化医学的成功经验及充足研发资金优势，协助韩为东教授开展以CD20为代表的具有知识产权的CAR-T创新药物的转化医学研究。一项相关抗CD20 CAR-T治疗复发或难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅱa临床试验结果显示患者治疗后总的客观反应率为81.8%(Zhang WY, et al. SignalTransduction and TargetedTherapy, 2016)。

另外，致力于开发细胞治疗的斯丹赛的CD20 CAR-T疗法(ICTCAR038)也针对B细胞淋巴瘤和白血病展开了临床前研究。

2017年1月11日，复星医药宣布，通过旗下全资子公司成立中外合营企业，引进Kite Pharma公司的CAR-T治疗产品KTE-C19，旨在为淋巴瘤患者带来全球领先的治疗手段。与此同时，该公司也决定将KTE-C19与以CD20为靶点的单克隆抗体药物产生强烈互补，以期覆盖整个B细胞淋巴瘤治疗阶段，为中国的患者提供完整的解决方案。

CD19/CD20 CAR-T(图片来源 )

除此之外，关于CD20 CAR-T和CD19 CAR-T的联合疗法，国内也已经有公司开展了相关的临床试验，旨在评估其治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的安全性、疗效以及确定组合疗法是否能降低复发率。

国外CD20 CAR-T疗法的研究进展

相比较于国内而言，国外的CD20 CAR-T疗法的研究进展就显得稍微滞后了。近日，顶级癌症中心FredHutch将其开发的一款CD20 CAR-T疗法授权给了Mustang Bio公司，以期尽快转化到临床上去。

Brian Till(图片来源 Fred Hutch)

该项以CD20为靶点的CAR-T疗法是由Fred Hutch的Brian Till和Oliver Press博士主导开发，Till表示：“经过几年的临床前研究，我们已经证明了以CD20为靶点的CAR-T细胞能够成功地治疗小鼠的肿瘤。而能够为复发性淋巴瘤患者带来另一种有希望的新型疗法是非常令人兴奋的。”

在接下来的几个月内，Mustang Bio提供部分支持的I/II期临床试验将在西雅图癌症治疗联盟(Seattle Cancer Care Alliance)的Bezos FamilyImmunotherapy Clinic开展，由Fred Hutch的临床研究部的Mazyar Shadman博士领导。试验将招募约30例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者(B-NHL)，符合条件的患者将首先进行活组织检查以确保他们的肿瘤上有CD20标记。

对于此次Fred Hutch与Mustang Bio公司合作的临床试验，Till表示，希望正如临床前研究中所表明的那样，CD20 CAR-T疗法甚至能够比CD19 CAR-T效果更好。

综上所述，我们可以了解到，对于部分不能从CD19 CAR-T治疗中获益的淋巴瘤患者，CD20 CAR-T或能提供替代治疗方案。而且将CD20 CAR-T作为CD19 CAR-T联合疗法也不失是一个很好的选择。

关于Mustang Bio

MustangBio成立于2015年，其细胞疗法与city of hope癌症研究中心合作开发，主持者为来自COH(city of hope)、针对CAR-T疗法做出开创性贡献的Stephen Forman 和Christine Brown博士。