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腹水是失代偿期肝硬化患者常见的并发症之一，一旦出现腹水，1年病死率约15%，5年病死率约44%。其中，10%~15%的患者虽然应用大剂量利尿剂而腹水仍不能控制，被认为是顽固性腹水（refractory ascites），这些患者1年病死率高达60%以上。肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是顽固性腹水的常见原因，也是肝硬化等终末期肝病患者死亡的主要原因。本文结合中华肝脏病学会制定的《肝硬化腹水及其相关并发症诊治指南》，阐述肝硬化顽固性腹水及自发性腹膜炎的处理要点。 指南中顽固性腹水的新定义 1996年国际腹水俱乐部、2010年欧洲肝脏研究学会（EASL）、2012年美国肝病研究学会（AASLD）推荐的肝硬化顽固性腹水诊断标准基本一致，主要包括以下几点：①强化利尿剂及限盐（螺内酯400 mg/d联合呋塞米160 mg/d和限钠饮食（<90 mmol/d）治疗至少l周无应答反应。治疗无应答反应的标准：①4天内平均体量减轻<0.8 kg，并且尿钠的排出量（<50 mmol/d）少于钠摄入量。②4周内腹水早期复发，腹水量增加至少1级。 仅以对最大利尿剂的治疗反应作为顽固性腹水的定义一直存在争论，2017年中华肝病学会指南中对顽固性腹水的新定义为：①强化利尿剂（螺内酯160 mg/d联合呋塞米80 mg/d）至少l周或大量放腹水（4000~6000 mL/天/次）2周无治疗应答反应。②因利尿药物相关的严重并发症而限制利尿药物剂量递增。 顽固性腹水药物治疗的理论基础 顽固性腹水在病理生理机制与普通型腹水是否存在差异仍不清楚。肝硬化内脏及外周血管扩张、过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统及血管加压素水平显著增加，在顽固性腹水的形成机制中可能有更重要的作用。因此，药物治疗的重点是抑制内脏血管扩张，拮抗血管紧张素-醛固酮系统的作用（图1）。
我国新版指南中有关顽固性腹水的新要点 ◆托伐普坦（tolvaptan） 高度选择性血管加压素2型受体（V2）拮抗剂是目前治疗腹水伴有低钠血症的最理想药物。应用托伐普坦（7.5~15 mg/d）治疗肝硬化腹水和或伴低钠血症患者证据显示，短期（30天）应是全安全、有效的，并且对80%的顽固性腹水患者仍有很好的效果，未见明显肝肾功能恶化。近来，托伐普坦联合盐酸米多君（Midodrine）治疗顽固性腹水或复发性腹水的小样本量报道，优于单药托伐普坦或盐酸米多君。因此，托伐普坦可能改变以大剂量螺内酯、呋塞米的为核心的肝硬化顽固性腹水治疗方案。 ◆腹腔穿刺大量放腹水 腹腔穿刺大量放腹水（large volume paracentesis，LVP)）是治疗顽固性腹水的有效方法。LVP最常见的并发症是有效循环血容量降低和肾功能损伤，称为穿刺后循环功能障碍（post—paracentesis circulatory dysfunction，PPCD）。大量临床证据显示，LVP同时予以静脉白蛋白扩容对全身循环动力学、肝肾功能、生存率无不良影响，并且与大剂量利尿药相比，可缩短住院时间，显著降低肝性脑病、肾功能障碍、电解质异常等并发症的发生率。白蛋白应用剂量在国内一直存在争论。在一项未双盲的研究中，半量白蛋白剂量（4 g/L腹水）预防PPCD一样有效。因此，新指南中推荐大量放腹水时至少给予白蛋白4 g/1000 mL腹水去除。 ◆收缩血管的活性药物 内脏血管扩张是肝硬化腹水——可能是顽固性腹水、肝肾综合征或PPCD发生的关键因素。因此，理论上讲血管收缩活性药物可以防治顽固性腹水及PPCD。随机试验研究比较了特利加压素（2~4 mg/d）与白蛋白（8 g/1 L腹水）预防PPCD，效果相似。 也有报道，特利加压素（2~4 mg/d）在治疗肾功能正常的大剂量利尿剂治疗无效的肝硬化顽固性腹水患者，67.5%的患者有治疗应答反应，其中35%左右的患者腹水减少至少2级。在一项涉及顽固性或复发性腹水患者的随机试验中，口服米多君剂量为7.5 mg/次，每日3次，能显著增加尿量、尿钠排泄、平均动脉压和生存率。 因此，在利尿剂基础上，联合米多君可以提高顽固性腹水的治疗效果。 ◆经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS） TIPS是治疗肝硬化顽固性腹水的有效方法之一, 作为需要频繁进行腹穿放腹水（＞3 次/周）或频繁住院（＞3 次/月）或肝移植患者的过渡治疗。肝性脑病、心肺疾病、肾功能衰竭（肌酐3.3 mg/dL以上）、肝功能衰竭（胆红素5.8 mg/dL以上）、败血症、70岁以上高龄、Child-Pugh评分12分以上及门静脉血栓被认为是TIPS的绝对禁忌证。Child-Pugh C级肝硬化合并顽固性腹水患者应该优先考虑肝脏移植。 自发性细菌性腹膜炎 肝硬化SBP患者多数起病隐匿，临床表现多种多样，容易漏诊。约1/3的患者具有典型腹膜炎的症状与体征，表现为发热、腹痛或腹泻，腹部压痛和/或反跳痛。大部分患者无典型的腹膜炎症状与体征，可表现为顽固性腹水、休克、肝性脑病等。 诊断与早期诊断 目前早期诊断基于以下几个方面： 1. 有以下症状或体征之一：①急性腹膜炎：腹痛、腹部压痛或反跳痛，腹肌张力增大，呕吐、腹泻或肠梗阻；②全身炎症反应综合征的表现：发热或体温不升、寒战、心动过速、呼吸急促；③无明显诱因肝功能恶化；④肝性脑病；⑤休克；⑥顽固性腹水或对利尿剂突发无反应或肾功能衰竭；⑦急性胃肠道出血。 2. 有以下实验检查异常之一：①腹水PMN计数≥0.25×109/L；②腹水细菌培养阳性；③PCT＞0.5 ng/mL，排除其他部位感染。国内报道，体温、腹部压痛、外周血中性粒细胞百分比、总胆红素、腹水PMN计数5个指标联合对早期筛查无症状SBP具有一定的应用价值。 SBP患者出现以下任何2条临床表现或实验室异常认为是重症感染：①高热、寒颤，体温＞39.5℃；②感染性休克；③急性呼吸窘迫综合征；④不明原因急性肾损伤3期；⑤外周血白细胞＞10×109/μL；⑥PCT＞2 ng/mL。 SBP的抗感染治疗 SBP的早期临床诊断、早期病原学诊断及早期经验性的抗感染治疗（图2）仍是临床医师面临的巨大挑战。区别社区获得SBP与院内感染SBP对于经验性选择抗菌药物非常重要。
利福昔明（rifaximin）是利福霉素的衍生物，可广谱、强效抑制肠道内细菌生长，具有杀菌/抑菌，免疫调节和抗炎活性，它与肠微生物环境的相互作用了解甚少。利福昔明-α晶型（图3）同时可减少内毒素血症和改善肝硬化患者的血流动力学。对肝硬化SBP及顽固性腹水的防治具有一定效果。
（来源：《国际肝病》编辑部） |
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