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摘要：在科学研究的进程中，药物研发从来都是一个向死而生的过程，尽管Solanezumab三期失败，但每一颗原研药都值得被肯定。 关于阿尔兹海默症，先看几个小故事： 电影《Still Alice》中，女主人公Alice是一位大学语言学教授，在家庭美满事业有成的五十岁却患上了阿尔兹海默症。在她尚清醒时她试图通过录视频、贴字条等方式，帮助自己抵抗记忆力的退化。她不愿日后拖累家人，于是在清醒时录了视频告诉未来的自己如何自杀并在床头柜里藏好了安眠药；后期记忆力严重退化，她不经意点开视频，视频中的自己说，要到卧室的床头柜里的某一层拿出有颜色的瓶子并将里面的药片吞下去。于是她絮絮叨叨念着这句话，从一楼走到二楼，忘记了；再折回来，再絮絮地念着上楼，又忘记了…… 美国前总统里根1994年罹患阿尔兹海默症，也就是我们俗称的“老年痴呆”，2004年离世前，他不会说话，不能走路，无法自己吃饭，不认识自己的妻子； 曾经雷厉风行的“铁娘子”撒切尔夫人，晚年时患上严重的老年痴呆症，反反复复只问家人一个问题； 凭仗《百年孤独》获得1982年诺贝尔文学奖的国际文学大家、哥伦比亚作家加西亚·马尔克斯，晚年也被阿尔兹海默症所折磨。他再也无法写作，渐渐地遗忘了一切…… 阿尔兹海默症从发现至今，困扰着千千万万的患者家庭。阿尔兹海默症的发病机制至今仍无定论，但针对阿尔兹海默症的药物研发主要的理论依据是“淀粉样蛋白沉淀假说”。人体内的Aβ淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ分泌酶作用，形成36~43个氨基酸的多肽。其中Aβ淀粉样蛋白增加，聚集形成大分子，进而形成淀粉样蛋白沉淀。正常情况下，机体的动态平衡能够保证蛋白沉淀的降解与清除；一旦机体环境发生改变，无法有效清除蛋白沉淀，那么沉集的蛋白沉淀就会影响细胞功能，引发疾病。（注：然而，随着科学研究的进展和对阿尔茨海默症的新知，事实上阿尔茨海默症的发病机制要远远复杂得多，远飞一个蛋白假说能够解释。） 阿尔兹海默症多年来没有新药的惨状强烈激发了科学家们的好奇心。美国礼来公司（Lilly）于27年前启动了针对阿尔兹海默症的新药研发工作。 一颗原研药从发现到投放市场，中间要经历非临床研究、临床研究申请、Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、上市许可一系列漫长的过程；即便实现上市，也仍要继续进行Ⅳ期临床试验与不良反应监测。今天我们追随礼来科学家的脚步，来聊一聊一颗原研药从被发现到上市，要经历怎样的千锤百炼。 1. 发现 阿尔兹海默病的发现距今已有110年历史。在对抗阿尔兹海默病的路上，医学研究者们从来不曾懈怠。 1906年，阿兹海默病在人类历史上第一次被一位叫阿尔兹海默的德国医生描述为奇怪的疾病；1910年，阿尔兹海默病以这位德国医生的名字命名； 1984年，发现β淀粉样沉淀； 1986年，tau蛋白沉淀被发现为阿尔兹海默病的另一个病理标志物。 礼来科学家根据“淀粉样蛋白沉淀”这一假说，设计了Solanezumab，简称“索拉”。这种单克隆抗体能够和可溶的Aβ蛋白特异性结合并引导其降解，从而阻止淀粉样蛋白沉淀的形成。 2. 临床前研究 经过体外筛选的活性化合物，需要进行一系列的临床前研究，广义而言，这一过程包括药物的合成工艺、制备/提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标准、稳定性以及动物的药理学研究、毒理学研究、药物代谢动力学研究等内容。 礼来科学家StevenPaul及其团队经于2002年在《Nature Neuroscience》中公开了他们的研究成果：单克隆抗体m266（鼠源版的Solanezumab）可以使得阿尔兹海默症模型鼠血浆中的Aβ蛋白浓度升高，减少其体内Aβ淀粉样蛋白沉淀，从而能够快速地缓解模型鼠的记忆减退。 动物试验用以获得评价或者预测化合物在用于人体时是否有效或者安全的重要信息和资料，因此，各个国家纷纷开展实施了《药物非临床研究治疗管理规范》（Good Laboratory Practice, GLP）以保证动物实验数据的可靠性。符合GLP标准的新药在进入临床研究前，还需要向药品监督管理部门提出申请并获得批准，美国称之为Investigational New Drug Application, 简称IND申请，我国称之为“药物临床试验批件”申请。 3. 临床试验 值得高兴的是，Solanezumab的IND申请获得了美国食品药品管理局（FDA）的批准，进入临床试验阶段。临床试验在新药研发过程中具有重要的意义同时也几乎是耗时最长的阶段。世界上大多数国家将临床试验分为4-5期，以充分保证其上市后的有效性和安全性。 Solanezumab在其I期临床试验中，在健康志愿者及中轻度阿尔兹海默症患者身上显示了良好的耐受性和安全性。为Ⅱ期临床试验的用药安全及给药方案的制定提供了重要依据。 2006年，Solanezumab进入II期临床试验阶段。 药物在患者体内的作用方式往往不同于健康受试者，通过II期临床试验，我们可以重新评价药物在患者体内的药代动力学，确定最小耐受剂量，并对治疗作用进行初步评价。 经过I期和II期的临床研究，药物开发机构必须停下来想一想这一新药的受益/风险比: 药物带来的治疗效果、经济效益等是否远远超过其带来的不良反应、开发成本等风险。这一评估决定了临床试验是否需要继续进行，是否需要大量患者进一步确认药物的安全性及有效性。 Solanezumab顺利进入了Ⅲ期临床研究。令人沮丧的是，2012 年，Solanezumab 的前两个Ⅲ期临床试验，远征1（EXPEDITION 1）和远征 2（EXPEDITION 2）的研究表明，1000名轻中度阿尔兹海默症患者服用Solanezumab18个月后治疗组和对照组没有明显差异。 礼来的科学家们并没有就此丧失信心，他们对EXPEDITION 1和EXPEDITION2的亚组数据进行了分析，推断Solanezumab可能对轻度阿尔兹海默症患者具有明显的认知及功能改善作用，并于2013年启动了第三个Ⅲ期临床试验EXPEDITION3，预计在2016年底完成。 2016年11月23日，礼来公司(Lilly)公布了EXPEDITION3的结果：Solanezumab并没能达到预期的理想效果。尽管Solanezumab失败了，但礼来科学家们为人类继续探索阿尔兹海默症开辟了道路。这一消息也促使了其他公司相继公布各自阿尔茨海默病药物的积极数据。礼来的科学家们也没有就此放弃。12月9日，礼来与阿斯利康宣布达成一项全球合作协议，共同开发处于I期阶段的选择性β淀粉样蛋白42（Aβ42）抗体MEDI1814。 而对于那些幸运地完成Ⅲ期临床试验且结果理想的新药，后面的路还长。 4. 申请药品注册或上市许可 临床试验完成后，要将所收集的数据进行评估、处理及统计分析，整理成总结报告，并结合临床前研究数据及报告，送报药品监督管理部门，申报新药上市许可证或生产批文。药品监管部门将对其进行技术审评，短则数月，长则数年。 5. Ⅳ期临床试验 经过漫长的等待，新药终于获得批准上市了！ 此时，新药开发机构依然不能懈怠。临床试验中的患者都是经过严格选择和控制的，而上市后的药品面向了更广泛的病人，可能出现在临床试验中未被发现的不良反应，药品监管部门也会对新上市的药品进行严格监控和把关。一旦出现了重大的用药安全性问题，比如罕见不良反应、超出预期的严重毒性、潜在的用药风险、联合用药或不合理用药产生的巨大风险等等，药品监管部门都有可能撤销其上市许可。 对新药研发历程的概括与肯定，用礼来宣布Solanezumab失败的当天出现的这段话阐述再适合不过： “上十亿美金研发费打水漂了。 药物研发从来都是一个向死而生的过程。 药物从最初的实验室研究到最终的上市，平均要花费12年时间，66.145亿元人民币，7000874个小时，6587个实验，423个研究者，最后得到1个药物。 每一次研发都是一场赌博，但为了帮助更多患者，输了也值得！ 为百折不挠的研发致敬！” |
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