本文摘自：中华胃肠外科杂志, 2017,20(09):972-976作者：陈洛海 周志伟 陈洁
美国癌症联合委员会(AJCC)于2016年10月发布了第8版肿瘤分期系统，针对第7版分期系统中存在的问题，对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）分期系统进行了更新，包括将小肠神经内分泌瘤（NET)细分为十二指肠NET和空回肠NET；重新定义了空回肠NET淋巴结转移；将除结直肠以外部位的NET中Ⅱ期和Ⅲ期的A、B亚组进行合并；在胰腺NET中采纳了欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)所提出的分期。然而，AJCC第8版分期仍存在一定问题，如空回肠NET的N1和N2的定义是否准确，尚有待证实，且细化出的队并未在最终的分期中得以体现。因此，AJCC第8版分期仍需要经过进一步临床验证。此外，AJCC第8版GEP-NET分期系统仍没有向精准医学方向转化，并且尚未出现高质量的预后风险评价模型。
一、AJCC第8版GEP-NET分期更新要点
总体上，AJCC第8版分期在第7版分期的基础上进行的更新并不多，见表1和表2（点击大图观看）。其更新主要包括：
1.将小肠NET细分为十二指肠（包括壶腹部）和空回肠NET。这一修订主要基于十二指肠 NET与空回肠NET临床特征有较大区别，十二指肠NET往往体积较小，病变范围局限，淋巴结侵犯及远处转移均较少见。而空回肠NET在诊断时即发生远处转移者很常见。有报道，空回肠NET远处转移率高达68%。
2.除结直肠NET外，第8版 AJCC分期分别将其他部位NETⅡ期和Ⅲ期中的 A、B亚组进行合并，仅保留Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。
3.在空回肠NET中，AJCC第8版分期根据淋巴结转移数量及是否有体积较大（直径>2 cm)的肠系膜根部肿块，将AJCC第7版分期中的N1进一步细分为N1和N2，见表1。
4.在胰腺NET中，AJCC第8版分期釆纳了由欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)提出的分期系统，但Ⅱ期和Ⅲ期不再细分A、B亚组，见表2。
二、不同部位GEP-NET分期解读和评价
1.胃、十二指肠(包括壶腹部)及阑尾NET: 胃、十二指肠（包括壶腹部）和阑尾是NET相对少见的发病部位，分别占GEP-NET的10.4%、6.6%和 5%。正是由于这些部位的NET相对罕见，目前缺 乏具有长期随访的大样本数据用以验证AJCC分期系统的预后价值。仅有少数研究表明，远处转移 (Ⅳ期）是影响预后的不良因素。胃、十二指肠及阑尾NET肿瘤体积多较小，病变多较局限；多数患者可经局部治疗达到根治的目的，长期预后较好。AJCC第7版分期将Ⅱ、Ⅲ期细分为A、B亚组并不能更好地区分出具有不同预后的患者，反而使该分期系统的临床应用更加繁琐。因此，这些部位的AJCC第8版分期基本上延续了第7版的分期系统，但将Ⅱ、Ⅲ期中的A、B亚组进行合并。此外， Ⅰ期和Ⅱ期集中了胃、十二指肠及阑尾NET的绝大多数患者，但Ⅰ期和Ⅱ期患者的长期预后未见明显差异。因此，如何更好地从Ⅰ期和Ⅱ期患者中寻找出预后较差或较易复发者，仍需进行进一步探索。
尽管AJCC第8版分期在胃、十二指肠和阑尾NET的预后价值尚不明确，但此分期系统可用于指导患者的治疗。以十二指肠NET为例，ENETS指南推荐，对于Ⅰ期的患者，单纯内镜下治疗即可达到根治的目的；对于可疑T2或有区域淋巴结转移的患者（亦即Ⅱ、Ⅲ期的患者），则需要行外科手术切除原发灶及转移淋巴结；而对于Ⅳ期的患者，则应进行全身药物治疗。
2.空回肠NET:亚洲人群中空回肠NET较为罕见；但在欧美人群中，空回肠却是GEP-NET最常见的发病部位之一。空回肠NET与十二指肠 NET临床病理特征差异较大，除了前文提到的病变范围的差异外，空回肠NET常引起广泛性纤维化形成，部分患者可发生肠梗阻。此外，空回肠NET可引起肠系膜根部肿块形成，临床上部分患者肠道原发灶不明显，而仅表现为肠系膜根部肿块形成。 在已发生远处转移的患者，尤其是广泛肝转移的患者，肿瘤分泌的5-羟色胺等激素可不经肝脏代谢而直接进入血液循环，引起类癌综合征和类癌心脏病，严重时可出现类癌危象。鉴于此，AJCC第8 版分期将空回肠NET与十二指肠NET正式区分开来，有利于更准确评估空回肠NET患者的病情。
另外，表1中第8版分期将空回肠NET淋巴结转移细分为N1和N2，这一更新进一步强调了淋巴结转移情况对于空回肠NET患者预后和治疗的重要性。淋巴结转移在空回肠NET患者中尤其常见，其发生率超过50%，并且是影响预后的不良因素。大样本研究显示，区域淋巴结能否切除是影响患者预后更加重要因素，尤其是存在肠系膜根部无法切除的肿块，会显著缩短患者总生存期。 鉴于此，第8版分期将肠系膜根部肿物定义为N2。 然而，N1和N2的新定义可能仍存在一些问题。一方面，第8版分期以转移淋巴结数量是否超过12枚区分出N1和N2，由于空回肠NET极易发生淋巴结转移，这一新定义提示，临床上为了更准确地区分N1和N2，可能需要清扫较大范围淋巴结，以防止将 N2的患者低估为N1。但AJCC第8版分期并未对空回肠NET的淋巴结清扫范围做详细描述。淋巴结转移数量12枚是否是N1和N2最佳临界值也需进一步临床数据进行验证。另一方面，第8版分期中的N2并未在最终的分期得以体现，对于无远处转移的患者，N2和N1均属于同一分期（Ⅲ期）。因 此，如何在最终分期中体现出N2的预后价值，仍需要更多研究。
3. 结直肠NET: 结肠NEN较少见，且以分化差的NEC更为常见，分化良好的NET十分罕见。 而直肠是NET最常见的发病部位之一。大样本回顾性研究提示，AJCC第7版分期在结直肠部位能很好地区分出不同预后的结直肠NET患者，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年总生存率分别为90.6%、 83.9%、64.8%和 24.9%。因此，AJCC 第 8 版延续了第7版分期系统。与其他部位不同，AJCC第8 版分期并未将Ⅱ、Ⅲ期中的A、B亚组进行合并。然而，上述回顾性研究并未分析Ⅱ、Ⅲ期中 A、B亚组对预后的影响，故A、B亚组的预后价值仍不明确。
4.胰腺NET:胰腺是NET较为常见的部位，美国最新流行病学研究提示，胰腺NET的发病率已位居所有部位NET的第2位，是胃肠胰NET中最常见的部位。在胰腺这一部位，AJCC第8版分期未延续AJCC第7版分期系统，而是釆纳了由ENETS提出的分期系统。这一改变主要基于两个方面：（1）AJCC第7版胰腺NET分期釆用的是与胰腺癌相同的分期系统，但胰腺NET与胰腺癌具有截然不同的生物学行为及预后，显然是存在问题的。 如AJCC第7版分期将T4定义为肿瘤侵犯腹腔干或肠系膜上血管，但胰腺NET罕见出现血管侵犯。（2）来自欧洲的大样本多中心研究显示，与 AJCC第7版分期系统相比，ENETS分期系统能更准确地区分不同预后的患者，根据ENETS分期定义确定的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期，其生存曲线不存在交叉；而AJCC第7版分期中的Ⅱ、Ⅲ期患者的预后差异却无统计学意义。AJCC第8版分期釆用ENETS分期系统更好地体现了胰腺NET的生物学行为，并能更加准确地评估患者预后。
然而，由我国学者牵头的一项中美多中心大样本研究提示，AJCC第8版分期（ENETS分期）在胰 腺NET中仍存在一定问题。Ⅱ期中的T2N0M0患者 与Ⅰ期患者预后接近；而Ⅲ期中的T4N0M0患者较存在淋巴结转移者预后更差。基于这些发现，这项研究对ENETS分期进行了修订。在保留ENETS分期中的T、N和M定义的基础上，最终釆用了AJCC第7版的分期定义，见表3。大样本数据显示，这一修订的分期系统在预测患者预后方面较ENETS分期系统及AJCC第7版分期系统准确性更高。由于该研究发表时，AJCC第8版分期系统已完成更新，因此未获引用，在下一版AJCC分期系统修订时，这一分期系统或可被釆纳。
三、未来展望
随着全基因组测序在GEP-NET陆续开展，GEP-NET发生和发展的机制逐渐被认识，对GEP-NET患者的诊断和治疗也将跨入精准医学时代。
1.小肠NET：基因组测序提示，小肠NET患者的体细胞基因突变率较少见，但10%的小肠NET存在CDKN1B基因突变，这一突变可引起细胞周期调节的异常，对小肠NET的发生可能发挥一定作用。
2.胰腺NET：17%的胰腺NET患者中存在体细胞基因突变，其中最常见为MEN1基因突变，与端粒酶长度相关的DAXX/ATRX基因失活性突变也十分常见。存在DAXX/ATRX突变的患者预后较差。 DNA损伤修复相关的基因(MUTYH、CHEK2、 BRCA2)、染色质修饰相关基因(SETD2、MLL3)及 mTOR信号通路相关基因(PTEN、DEPDC5、TSC1、 TSC2)在胰腺NET中也被发现存在不同程度的突变。此外，基因表达分析发现，在胰腺NET中存在一亚组肿瘤，其与缺氧及HIF信号通路密切相关。这一亚组与患者预后及治疗反应的相关性值得进一步研究。随着这些基因突变的作用及其机制被逐渐阐明，对GEP-NET的诊治将不再局限于病理分级及肿瘤解剖学分期。
在GEP-NET 中，目前尚无高质量的风险评价模型被AJCC第8版分期所推荐。随着越来越多的GEP-NET被准确地诊断以及多中心合作的广泛开展，相信用于GEP-NET的高质量预后风险评价模型将逐渐发展形成并最终用于临床实践。
参考文献(略)
