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系统性红斑狼疮治疗、激素零用药、妊娠问题，答案都在这里！ 作者 | 卓正医疗风湿免疫科 余金泉 来源 | 医学界风湿免疫频道 系统性红斑狼疮（SLE，下文简称狼疮）是一类高度异质性疾病，每个病人的表现都不一样，轻者只是皮肤关节的病变，重者会有血液系统损害以及肾脏、心脏、肺脏等重要脏器的损害，甚至会累及中枢神经系统，出现神经精神狼疮。 我们常说“Lupus can do everything!”（狼疮无所不为），狼疮患者可以有各种不同的临床表现，治疗上亦不尽相同。常言“久病成良医”，但正是因为狼疮的临床表现的高度异质性和治疗方案的高度个体化，哪怕久病的患者也很难成为“良医”，甚至不一定对此病有充分而正确的认识。 大家都知道，狼疮是自身免疫性疾病，顾名思义，身体出现了自身免疫力的紊乱，所以导致了狼疮的发生。 每个人都有免疫力，正常人的免疫力就像健康卫士，当有细菌、病毒等“外敌”入侵，身体就会释放警报，机体免疫力就会被动员起来，把“外敌”消灭。 然而，有部分人群，这部分正常的免疫力被削弱了，此外又分化出了一些“一念成魔”的“异化份子”——致病性T细胞、B细胞等免疫细胞异常活化、增殖，由此产生了多种炎症介质、细胞因子和自身抗体，这些自身抗体“敌我不分”，开始攻击人体正常的组织器官，攻击人体的皮肤、关节、脏器，于是狼疮就发生了——这也是其他大部分自身免疫疾病的发病原因。 据文献报道，西方国家狼疮的人群患病率为20-150/每10万人，既往研究数据提示中国狼疮发病率约为70/每10万人，近年来也有研究报道北京地区的狼疮发病率为30/每10万人，但是国内学者普遍认为中国狼疮的发病率是被低估的，推测的数据是中国有狼疮患者大约150万-200万人。 在糖皮质激素（下简称激素）和免疫抑制剂在狼疮治疗得到应用之前，狼疮基本处于“无药可医，谈狼色变”的状态，人类在未知的疾病面前显得十分渺小，当时，狼疮的5年生存率仅为30%，也就是说那部分轻的5年内存活了下来，那些稍微重一些的基本都被这只“饿狼”夺去了生命，因此，狼疮也一度被认为预后几乎等同癌症，被称为“不治之症”。待到激素在狼疮应用之后，5年生存率提高到了50%，仍然有大量的患者与狼争斗未能幸免于难。 随着医学的进步，尤其国内风湿免疫学科的发展，治疗狼疮的手段越来越多，据最新文献报道，在激素和免疫抑制剂以及一些新的治疗药物在狼疮正确应用之后，目前我国狼疮5年、10年、15年存活率分别为86%、76%、68%。诚然，这些数据较上面5年生存率30%、50%已经大大提高，但是，我们觉得这样的数据还远远不够。研究数据提示，中国的狼疮患者得病的平均年龄是29.2岁，但确诊的平均年龄是30.3岁，这意味着中国狼疮患者，大多有1年零1个月以上的时间都还未确诊，更谈不上及早治疗了。 如上所述，激素和免疫抑制剂的应用大大的提高了狼疮患者的生存率。不可否认，激素是狼疮治疗的重要药物，其重要作用不言而喻。几乎大部分的狼疮患者，发病之初初始治疗方案中都包括了激素。虽然激素有副作用，但是我们说得病不怕病，在病情需要使用激素的时候，我们不惧怕其副作用和不良反应，做好防范即可，切不可抗拒用药。 但是，激素的应用一定是“见好就收”，病情控制了就应该逐渐减停激素，不应该长期依赖激素控制病情。随着治疗手段的提高，患者死于疾病病情活动的机会下降了，但是死于激素和免疫抑制剂所致感染的比例却增高了，因为长期应用激素引起股骨头坏死对患者生活治疗的影响也是不容忽视的。 因此，对待激素，我们的态度是起始诱导治疗需要用时应当规范应用不惧怕。维持治疗可以减停时尽量减停，力争实现“激素零用药”。使用激素时做足不良反应防治措施。 不可否认，激素停用与病情复发风险并存。也正是意识到存在这样的风险，所以我们叫激素“零用药”，而不轻谈停药。激素“零用药”的概念由杨岫岩教授提出，此概念非常的恰如其分：哪怕激素用药已经减到零，我们仍然反复强调定期监测病情，在激素“零用药”的情况下，密切监测定期随诊，是避免病情突然反跳复发的唯一手段，哪怕真不幸复发了，也可以及时把复发的病情从摇篮里及时控制下来。 激素是一把双刃剑，在治疗疾病的同时带来的不良反应和副作用，我们不能因为惧怕病情复发，就一直给病人激素维持治疗，而不减停药物。事实上，大部分的病人，经治疗后病情稳定，激素“零用药”后，如果继续跟着医生随访，很少出现病情的严重复发。 而且，在维持治疗中，激素并非不可替代。我们有抗疟药、有免疫抑制剂可以选择，这些，都让激素“零用药”成为可能。 因为病情需要，方案里不得不包括激素时，如何防治股骨头坏死？激素治病的同时补钙，这几乎是大部分患者都知道的。有这样的意识，真的非常棒。然而，有时候单纯钙剂的补充对于骨质疏松及无菌性骨坏死发生的预防并不足够。在使用激素的同时，如果有条件，我们应该定期进行骨密度监测，根据病人情况，有指征时补充维生素D，加用双磷酸盐治疗也非常重要。 当然，不管我们对于糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）的防治的力度有多大，始终无法完全避免不良反应的发生。不存在“安全剂量”的激素，哪怕是生理剂量的激素也可以引起骨量的减少。所以，从“上医治未病”的角度出发，我们能做的，应该有这样的理念，在病情控制允许的情况下，尽早实现“激素零用药”。这样才能把GIOP及无菌性骨坏死发生的预防做到最佳。 除曾使用累计量较大的环磷酰胺或雷公藤制剂外，无证据证明患狼疮的女性生育能力较正常人下降。 所以，对于这个问题，我们的答案是肯定的，狼疮患者可以生育！ 狼疮妊娠期病情复发的总体概率为33%，这包括了那些没有规律诊治、没有达到妊娠指征就强行备孕怀孕的患者。研究表面，对于妊娠期病情稳定超过六个月的患者，复发率与非妊娠狼疮患者相比并无统计学差异。差异显著的，是病情活动情况下就怀孕的狼疮患者，妊娠期病情加重、复发风险超过60%。 所以，对于这个问题，我们的答案是，狼疮患者怀孕如果是在医生指导下有计划进行的，复发风险并没有显著升高，而且哪怕有复发大多也是程度轻微的复发，很多都是可控的。但是，一定要避免非计划的妊娠——“强*灰飞烟灭”在这里也是适用的。
狼疮是一种易于复发的疾病。狼疮哪怕病情控制稳定进入维持治疗阶段了，也有复发的风险。定期随诊监测，是避免病情突然反跳复发的唯一手段，哪怕出现了病情复发，我们也可以在疾病早期阶段就发现并干预，往往不会发生严重的后果。但是，临床上可怕的是，有一些病人病情控制好了就不复诊了，一旦再次出现在医生眼前时，病情已经复发得相当严重了，这种情况就很被动了，不规律随诊引起病情严重反跳危及生命的情况，临床所见也是触目惊心的。 回答了上一个问题，这个问题就不难回答了。狼疮病情控制稳定了，尚且需要定期复诊监测。狼疮妊娠本身就是病情复发的危险因素，狼疮又容易引起异常妊娠的发生，因此，狼疮妊娠期间应当增加复查监测的频次。 妊娠不容易，既要考虑母体的安全，也要考虑胎儿的正常发育。不论是母体情况、胎儿情况，都需及早发现及早处理，而加强监测是做到及早发现及早处理的唯一手段。 而且，如果有条件，我们希望狼疮患者的妊娠可以在免疫科医生、产科医生共同监测下进行。如果能有有经验的免疫科医生、产科医生共同保驾护航，无疑可以把妊娠期病情的复发或活动，异常妊娠的发生概率降到最低。 狼疮具有一定家族聚集性，如果母亲有狼疮，生育的子女发病风险会较正常人升高。既往的科普里余医生曾进行过详细的计算（详可参阅狼疮怀孕高危吗？遗传吗？），根据推算，狼疮患者生育的子女，狼疮患病风险最高不超过2.55%，如果狼疮患者生育的是女儿，狼疮患病风险最高不超过6.9%。 免疫科医生常常表示很无辜，狼疮患者不管出现了什么问题，锅都得由免疫科医生来背。狼疮患者发热了，找免疫科医生；狼疮患者腹痛了，小心肠系膜血管炎，找免疫科医生；狼疮患者月经紊乱了，找免疫科医生。 目前已有明确证据证明，累计量较大的环磷酰胺或雷公藤制剂存在性腺毒性，对女性生育能力和月经会产生影响。沙利度胺虽不影响女性生育能力，但会对女性月经造成影响。除此之外，并无证据证明其他免疫抑制剂会影响女性生育能力和月经。只是，在使用例如甲氨蝶呤、来氟米特、霉酚酸酯等免疫抑制剂时妊娠，有引起胎儿畸形的风险，因此要求在备孕前需提前停药。 1.应给予营养补充，包括：每天至少补充400ug的叶酸，叶酸的补充可以减少一种叫做神经管缺损的先天缺陷。叶酸补充应从备孕阶段就开始，至少持续到早期妊娠以后。 2.在备孕开始前应停止吸烟、饮酒。 3.如需服用处方药或非处方药，均应咨询专业的医生的意见。有些药物在妊娠期使用是安全的，在一定要用药的情况下，医生会尽量选择妊娠期可以使用的药物来替代有禁忌的药物。 4.每日咖啡摄入应少于200mg。 5.应进行风疹病毒、水痘病毒、HIV、乙肝等一些需要的一般血液化验筛查。 6.狼疮肾炎患者应推迟妊娠计划直到狼疮肾炎控制稳定至少半年以上。 7.妊娠期使用硫酸羟氯喹患者妊娠结局较未服用者好，因此鼓励妊娠期继续使用此药。 8.糖皮质激素及免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素的应用可能会增加低出生体重儿或胎膜早破的风险。另外，早孕阶段使用糖皮质激素，会增加腭裂的风险。尽管如此，妊娠期如病情需要，还是推荐使用糖皮质激素及妊娠期可使用的免疫抑制剂治疗，因为从中的获益远大于风险。当然，妊娠期间治疗方案的制定，应由有经验的风湿免疫专科医生与患者商量后共同决定。 9.其他可能引起出生缺陷或先天畸型的药物应在怀孕前3个月停用。 10.在接受甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺治疗的男性患者，也应在备孕前至少提前3个月停药（指南中描述吗替麦考酚酯应至少提前6周停药）。 狼疮爱找上什么人？其实这个问题是无解的，近三十年虽然风湿免疫学科有了长足的发展，然而，还是没有办法很好地解答这个问题。 80后热爱网络小说的，应该都还有印象一本叫做《第一次的亲密接触》的小说，女主“轻舞飞扬”就死于红斑狼疮。身为内科医生也多有这样的印象，得狼疮的病人多为年轻貌美——为什么？可能与“雌激素”作祟有关，这也决定了狼疮发病率的性别差异（女：男约10:1）。 除去先天遗传因素和性别差异，后天因素也是引起狼疮发病的重要原因。没有无缘无故的病，需要告诫大家的，就是戒烟限酒、减少熬夜、远离高压力远离过劳死，不要让自己的身体长期处于透支状态。 身体不会撒谎，有时候老病人回来复诊，病情控制得好好的，突然有些小波动，追问原因，要么这段时间服药欠规律了，要么“作死”熬夜了，要么工作压力太大劳累了……也会有患者会问到，用药的情况是否会影响月经？这个问题前面已经说了，据临床的观察，其实许多患者治疗过程出现月经紊乱，也跟生活的不规律、熬夜、精神压力各方面密切相关，这个锅疾病病情和用药也是不一定想背的呢。 狼疮治疗应该有什么目标？SLE达标治疗推荐里长长短短提出了10多条。其实，于笔者而言，狼疮治疗的目标很简单： 1.及早诊断，尽早正规治疗； 2.尽量缓解病情或将病情控制在低疾病活动状态； 3.病情控制允许的情况下争取实现激素“零用药”，如无法实现激素“零用药”，也应当在病情允许范围内尽量降低激素维持治疗的剂量； 4.提高狼疮患者生活治疗，让狼疮患者与健康人一样生儿育女，与健康人一样享受妊娠。 |
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