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肿瘤瞭望：肺癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中居于首位，是对人体健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。针对EGFR/ALK基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫检查点抑制剂治疗等不断推动着晚期肺癌的治疗策略变化。 9月28日，在厦门召开的第二十届全国临床肿瘤大会暨2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，罗氏肺癌卫星会大咖云集，广东省人民医院吴一龙教授、福建省肿瘤医院黄诚教授联袂主持，邀请数位中外顶级专家分享肺癌治疗新进展。 《肿瘤瞭望》特将本次卫星会专题内容进行梳理总结，以飨读者。
黄诚教授 福建省肿瘤医院 ALK阳性晚期NSCLC治疗进展
周彩存教授 ALK是继EGFR之后最重要的肺癌肿瘤驱动基因之一，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授聚焦ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC），从治疗现状、一线治疗突破和整体治疗策略三个方面解读了相关进展。 ALK阳性患者约占全部晚期NSCLC的5%左右，每年新确诊人数在75000例以上。ALK通路在肺癌中被发现（2007年）时隔四年之后，2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼问世。经过PROFILE1014、1029等Ⅲ期临床试验证实，相比传统化疗，克唑替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线方案，患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）得到显著改善。但是ALK阳性NSCLC脑转移问题突出，且一线克唑替尼治疗不良事件发生率较高，通常在1年内出现耐药，因此要找出延长患者生存的新道路。 在这样的背景下，以Alectinib为代表的二代ALK抑制剂应运而生。2016年ASCO上报道的日本研究J-ALEX是首个头对头比较Alectinib与克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验，结果显示Alectinib大幅刷新了克唑替尼治疗晚期ALK 阳性患者的PFS，疾病进展风险下降62%。而且，无论患者基线是否存在脑转移，PFS和安全性均优于一代克唑替尼。在2017年ASCO大会上，非日本地区的Ⅲ期ALEX试验再次印证了Alectinib的优势，一线治疗相比克唑替尼显著延长患者PFS（25.7月vs 10.4月），不仅有效控制颅内病灶，有效预防脑转移，且在安全性上也更出色。 基于一线治疗的疗效和安全性获益提升，二代ALK抑制剂Alectinib在2017年6月更新的NCCN 2017 V7.0版中被列为初治晚期ALK阳性NSCLC的一类推荐。当然，二代ALK抑制剂不可避免也会出现耐药。目前已经有研究对Alectinib的耐药机制进行了探讨，新一代ALK抑制剂Lorlatinib和Brigatinib能够克服部分Alectinib 耐药突变。这为晚期ALK 阳性NSCLC患者整体治疗布局提供了思路，也将为个体化全程管理提供更多证据。 抗血管生成治疗在晚期野生型NSCLC中的进展
卢铀教授 肿瘤的形成和侵袭受到肿瘤细胞与肿瘤微环境的双重调控，其中诱导血管新生是肿瘤发展的重要环节之一。四川大学华西医院肿瘤中心卢铀教授以晚期野生型NSCLC为目标人群，解读了抗血管生成治疗的重要临床价值。 驱动基因阴性的晚期NSCLC患者缺乏明确的治疗靶点，预后比较差，治疗手段以化疗为主。目前常用的一线含铂两药方案早已出现疗效瓶颈，在IPASS和FASTACT-2等研究中，EGFR野生型患者群体单纯化疗的PFS仅5～6个月左右。那么，能否将抗血管生成治疗融入化疗，破解野生型NSCLC难治的局面呢？ 早在2006年，化疗联合抗血管生成治疗靶向药物贝伐珠单抗治疗晚期肺癌的大型Ⅲ期临床试验ECOG4599已经证实了这种治疗策略的有效性，这也是抗血管生成治疗与化疗在肺癌中合作成功的首个案例。与单纯化疗相比，加用贝伐珠单抗使驱动基因阴性NSCLC患者的PFS和OS得到显著改善。在中国注册临床研究BEYOND中，对于初治ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC患者，联合贝伐珠单抗治疗和单纯化疗相比显著改善PFS和OS：PFS分别为9.2个月和6.5个月，OS分别为24.3个月和17.7个月。EGFR野生型亚组中，联合贝伐珠单抗组PFS和OS分别为8.3个月和20.3个月，同样较化疗组有显著获益。 从成本/效益的角度，结合ASCO净健康效益（Net Health Benefit, NHB）价值评分以及贝伐珠单抗进入国家医保报销范畴两个方面因素，贝伐珠单抗一线治疗EGFR野生非鳞晚期NSCLC所带来的临床获益更具性价比优势。 另一方面，回顾多个临床试验数据，患者对一线贝伐珠单抗联合化疗的用药方案接受程度更高，接受第五周期一线治疗或首周期维持治疗的比例达到64%～77%。尤其是亚洲患者，贝伐珠单抗抗血管生成维持治疗在PFS和OS方面获益更为明显。相关真实世界研究也表明，患者的生存改善得益于每一段治疗的累积，贝伐珠单抗维持治疗时间越久，OS获益越显著，而且不良反应可控。 在驱动基因阴性的NSCLC治疗模式探索方面，抗血管生成联合免疫治疗或许能带来新的突破，发挥协同增效作用。比如IMpower150研究是以PD-L1抑制剂Atezolizumab 贝伐珠单抗为治疗策略，而贝伐珠单抗联合其他免疫药物的临床试验也在紧锣密鼓地进行当中，期待这种模式能进一步提高肺癌患者的生存。 免疫治疗在晚期NSCLC治疗中的进展
Fabrice Barlesi教授 免疫治疗是近几年肿瘤领域最热门的话题，在晚期黑色素瘤单点突破后，以抗PD-1/L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂一路向前进军，连续攻下多个瘤种。本届CSCO邀请PD-L1抑制剂Atezolizumab全球Ⅲ期OAK研究的主要研究者（PI），法国艾克斯马赛大学医学院肿瘤中心主任Fabrice Barlesi教授介绍免疫治疗在晚期NSCLC治疗中的最新进展。 从机制来看，免疫检查点抑制剂主要通过调动体内T细胞浸润肿瘤并识别相关特异性抗原，实现杀伤肿瘤细胞的目的。在晚期NSCLC领域，PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab从二线治疗出发，打破传统化疗的疗效限制成功晋级，并在一定程度上验证了基于PD-L1表达进行患者筛选的合理性。在OAK研究中，对于经治的局部晚期或转移性NSCLC，无论PD-L1状态如何，Atezolizumab相比多西他赛均能显著改善患者OS（13.8个月 vs 9.6个月, P=0.0003）；对于PD-L1≥1%的患者，Atezolizumab治疗的OS优势更为明显（15.7个月 vs 10.3个月, P=0.0102），且安全性比化疗更出色。这项研究确立了Atezolizumab在晚期NSCLC二线治疗的标准地位。 2017年ASCO大会上报道了晚期NSCLC疾病进展后继续Atezolizumab治疗结果，客观缓解率达7%，进展后中位OS达12.7个月。今年ESMO进一步报道了OAK研究最佳客观缓解亚组数据，结果显示CR/PR亚组获益最大（HR＝0.32），18个月OS率为83%；SD/PD亚组也能从Atezolizuamb 治疗中获益（HR=0.70/0.72）。 目前肺癌免疫治疗中最重要的疗效预测标志物是PD-L1，对于PD-L1检测的两种方法22C3分析和SP142 IHC分析，今年ESMO上也有报道。在晚期NSCLC二线治疗中，即使这两种方法检测为PD-L1阴性，Atezolizumab也能为患者提供持久的生存获益，显示出该药的二线治疗优势。另一方面，免疫检查点抑制剂在PD-L1表达富集（≥50%）的晚期NSCLC患者一线治疗中崭露头角。Barlesi教授将PD1/PD-L1抑制剂在早期、局部进展及晚期肺癌患者中的研究现状进行了系统梳理，介绍了未来可能的疗效预测因子，让我们系统全面的了解了免疫治疗的发展现状。 嘉宾互动讨论环节
中国医学科学院肿瘤医院内科王洁主任引领了四位讨论嘉宾（李娟，马锐，杨镇洲，汤传昊）就ALK NSCLC治疗策略和医保策略更新后的野生型患者治疗策略进行了热烈的讨论。大家对Alectinib在ALK 患者的治疗疗效一致表示认可，认为Alectinib无论在基线是否有脑转移的患者中均有很好的PFS，良好的安全性也保障了患者能很好的接受长达数年的治疗，一线使用将是最佳选择。而ALK通路独特的耐药机制，也为将来更多药物的排兵布阵提出了新的挑战。在野生型患者中，一线贝伐珠单抗联合化疗治疗已被证实是目前的标准治疗，较单独化疗能显著改善患者的生存，并且对脑转移也有很好的预防作用，医保政策的落地无疑大大提高了患者的药物可及性，能惠及到更多患者。 吴一龙教授总结
吴一龙教授 本次罗氏肺癌卫星会在ALK靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗三个方面提供了非常丰富的前沿信息。专场主席吴一龙教授抽丝剥茧，将最为核心的内容做了简单的总结：（1）二代ALK抑制剂Alectinib对比一代克唑替尼更具优势，尤其是PFS提升超过1倍，疗效非常令人欣喜。另外，ALK通路耐药突变更加复杂，多为散发突变。从疗效和耐药两个角度，Alectinib可以成为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗选择。 （2）对于驱动基因阴性晚期NSCLC，抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗维持治疗也很重要。中国研究数据已经证实，贝伐珠单抗联合化疗能将患者的OS延长至20个月以上。在维持治疗中，贝伐珠单抗也显示出独特的优势，比如对脑转移或体腔积液效果更明显，毒副作用比化疗更低。 （3）对于肺癌免疫治疗，国内中心临床应用并不多，但该领域发展迅猛，新药不断出现，值得重点关注。抗PD-L1抗体Atezolizumab是一种新型免疫检查点抑制剂，与PD-1抑制剂相比，疗效似乎有更好的趋势，但还需要继续观察。另外，现在可以通过检测血液样本评估肿瘤负荷，对免疫治疗反应进行预测，其可靠性还有待进一步验证。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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