甲状腺功能异常与心力衰竭作者：国杨[1] 徐予[1] 唐熠达[2] 单位：河南省人民医院[1] 中国医学科学院阜外医院[2]  图1：T3与 NYHA分级的关系 , P ＜ 0.05 图2：T3与 LVEF关系 r = 0.119, P=0.018 为进一步探讨甲状腺激素水平异常与心衰发生和进展的相关关系，我们对雌性SD大鼠长期给予甲状腺素干扰物丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU)，制成甲状腺功能低下的动物模型，模拟临床上甲状腺激素低下的状态，在6周及1年后以超声心动图、病理以及western blotting进行分析。结果发现，无论是短期还是长期的甲状腺激素低下状态，均引起心肌收缩功能的减退、心脏扩大、心肌细胞收缩无力以及心衰基因表达的增加（请参见图3和4）[8]，故我们提出，甲状腺激素低下能直接导致正常心脏的功能减退和心肌细胞形态和功能低下，此结论已在Circulation杂志上发表。甲状腺功能异常对心衰预后的影响已经在越来越多的临床研究中得到证实，其病理生理机制成为目前研究的热点。本综述简要介绍甲状腺功能异常与心衰预后的相关性和分子机制，以及补充甲状腺激素（THs）对心衰的治疗作用。  图3：长期及短期甲状腺激素缺乏的 图4：长期甲状腺激素缺乏的状态引起正常SD大鼠 状态均引起正常SD大鼠心脏功能的减退 心肌细胞心衰基因表达的显著增加，P＜0.05 1 甲状腺功能亢进 甲状腺功能亢进（甲亢）多见于30-50岁的女性，70％甲亢患者为Grave`s病，心血管系统表现为心率加快、心肌收缩力增加、心脏输出量增加和/或收缩期高血压、外周阻力降低、脉压差增宽、心脏节律障碍、容易发生室上性或室性的心律失常。甲亢使原有心绞痛的患者可因心肌的需氧量增加和（或）冠状动脉的痉挛而使症状加重，容易出现血流动力学改变和心血管事件增加。严重的甲亢应给予积极地处理，但是针对亚临床甲亢的处理原则还尚需进一步探讨。 1.1 甲状腺功能亢进与心力衰竭 甲亢病人可以出现心衰表现，称之为高动力学心衰，慢性甲亢病人常因窦性心动过速和房颤等快速心律失常导致心室率相关的心功能不全，心肌缺血和高血压都促进心衰的进展。Frost等研究指出，在﹥60岁人群中,TSH降低与房颤的危险性增高有关，后者可以导致充血性心力衰竭[1]。有人推测，肺动脉压升高是甲亢病人发生心衰的前兆，颈静脉怒张、外周水肿可能是右心劳损所致。 1.2 甲状腺功能减退影响心衰预后的临床证据 在人群队列研究中，甲状腺功能减退的患病率在4％-15％之间，这个比例在老年人和妇女人群中有所增高[2]。但在临床实践中我们看到心衰患者中合并亚临床甲减的比例不在少数，且其心功能状态与甲状腺功能减退的程度呈线性正相关。虽然前瞻性队列研究人群资料的数据尚不充分，但整体来看，较低和较高的TSH水平均可增加心衰风险，尤其在TSH≥10和 0.10 mIU/L时[3]，甲减有促进心衰进展的趋势。 2 亚临床甲状腺功能减退 亚临床甲状腺功能减退是指血清促甲状腺激素(TSH)水平升高，而游离甲状腺激素(fT4)水平正常，患者常无明显甲状腺功能减退症状或仅有轻微甲状腺功能减退症状。 对有症状伴射血分数下降的心力衰竭患者，甲状腺功能异常可显著增加其死亡风险。SCD-HeFT研究中，Mitchell等对2225例LVEF≤35％的心衰患者进行了45.5个月观察随访发现：与甲状腺功能正常者相比，初发伴有甲状腺功能异常的心衰患者死亡率显著增加，多变量分析校正已知死亡预测因子后其相对风险仍高近60％[4]；在老年人群中亚临床甲状腺功能减退可增加心衰事件的发生。 Nicolas等对2730例老年人（70-79岁）进行了一项前瞻性研究结果显示，与甲状腺功能正常者相比，TSH≥7.0 mIU/L时，充血性心衰事件发生显著增加，但TSH水平在4.5-6.9mIU/L时则没有显著的差异。多因素分析提示，TSH水平在7.0-9.9 mIU/L时，充血性心衰风险增加1.58倍。TSH水平≥10 mIU/L时，心衰风险增加2.26倍。基线不伴心衰的研究对象中，当TSH≥7.0mIU/L时，未来充血性心衰事件风险提高1.33倍。同时，此研究提示亚临床甲状腺功能减低并未增加冠心病、外周血管病以及心血管相关死亡率和总死亡率等事件的发生[5]。然而，对待此结果需谨慎，因为目标人群并未检测fT4这一重要甲状腺激素指标，可造成临床甲状腺功能减低患者被纳入到亚临床甲状腺患者中的偏倚。此后，该研究者又在另外一个研究[6]中选取3044例大于65岁、未患心衰的成年人对其心衰事件和心功能进行长期观察和随访。在过去的12年随访中， TSH≥10.0 mU/l者心衰发生率显著增加，TSH在4.5-9.9 mU/l不增加心衰发生的风险。此研究的局限在与未能获取长期动态心脏超声和甲状腺激素变化结果以及不良预后与年龄的关系需进一步探讨。 总之，亚临床甲状腺功能减低能够中等程度地增加TSH≥10mU/l的中老年人心衰的风险，但此结论尚未在年轻人群体中得到证实。 2.1 低T3综合征 低T3综合征是另一个心血管疾病患者中常见的甲状腺功能异常状态，指的是患者仅出现T3的水平降低，而其余甲状腺功能指标均正常。正常人体的T3在循环或者组织中由T4转化而来，但心肌细胞不具备局部将T4转化为T3的能力，更容易受到低T3状态的影响。低T3综合征可见于多种无原发性甲状腺疾病的急、慢性心源性疾病，包括急性冠脉综合征、心力衰竭和结构性心脏病。Iervas等人的研究显示，既往没有原发性甲减的扩张型心肌病患者中，大约有20％-30％的患者合并血浆T3水平低下[7]。2003年，Circulation杂志报道了一项关于低T3综合征对罹患心血管患者死亡的影响[8]，经过一年随访观察，Cox模型提示，fT3是最重要的全因死亡预测因子(HR,3.582，P＜0.0001)，同样的，多因素logistic回归分析亦显示fT3是死亡的独立预测因子(HR,0.395，P=0.003)，低T3综合征是心脏病患者强有力的死亡预测因子。 2.2 甲状腺功能减退影响心衰预后的分子机制 长期给予大鼠甲状腺激素干扰物“丙基硫氧嘧啶”，制成甲状腺功能低下的动物模型，模拟临床上甲状腺激素低下的状态，在6周及1年后以超声心动图、病理以及western blotting进行分析。结果发现，无论是短期还是长期的甲状腺激素低下状态，均引起心肌收缩功能的减退、心脏扩大、心肌细胞收缩无力以及心衰基因表达的增加[9]。研究者为进一步分析补充甲状腺激素对心衰进展的作用，予自发性心衰仓鼠2个月的甲状腺激素补充治疗。结果显示，自发性心衰仓鼠普遍存在甲状腺激素低下状态，补充甲状腺激素治疗纠正甲状腺激素低下状态有助于延缓心脏功能的恶化和心肌细胞的收缩无力[10]。 2.2.1 甲状腺功能减退影响心肌功能蛋白的基因表达 在饥饿诱导的LT3S大鼠模型中，心脏a-MHC基因的mRNA表达较对照组减少46％，关键是其减少和血清T3水平降低呈线性相关[10]。SERCA2 mRNA 表达量与之相似。左室收缩和舒张功能也受到影响，左室收缩功能降低， DP/dt减少13％，平均左室舒张时间增加21％，显示舒张功能恶化。更重要的是，即使食物限制持续存在，补充人工合成的T3能够使a-MHC和SERCA2量正常化，同时也可以看到心脏收缩和舒张功能得到改善。 2.2.2 甲状腺功能减退对心肌组织学与形态学的影响 Forini等在体外心房组织中观察到，长期缺乏T3会对心肌组织和形态学造成不利影响，导致细胞瓦解、纤维化和显性重构，此重构与心衰进展过程中的细胞和结构损伤类似[11]。在分子水平，这些变化是由于SERCA2表达和活性降低所致，导致了钙循环较差，其收缩力的降低相关[12]。细胞骨架分子是维持肌节结构的基础，而α-肌节肌动蛋白、α-细胞骨架分子减少会导致细胞形状变化[12]。细胞骨架是肌动蛋白和肌管组成的复合网络，起到传递细胞内和细胞间机械和化学刺激，通过锚定线粒体、高尔基体、细胞核和肌原纤维等亚细胞结构来维持细胞稳定[13]。Lee等发现甲状腺功能亢进诱导的心肌肥厚和心肌纤维化不相关，这支持了THs能够调节细胞外基质合成的假说 [14]。 2.2.3 甲状腺功能减退对心肌血流的影响 结合既往舒张和收缩功能异常，TH缺乏可对冠脉血流产生严重损伤，心肌小动脉稀疏化、心肌细胞减少和较大范围的纤维化能在亚临床甲状腺功能减退的心肌病仓鼠中观察到[15]。此证据与既往在动物模型上得到的结果一致，推断缺血性细胞丢失比细胞凋亡更能解释心肌病仓鼠的病理改变，可能归功于降低内源性NOS合成，其被证实在亚临床甲状腺功能减退中是减少的[16]。 有趣的是，甲状腺激素替代治疗可部分逆转这些异常。这一发现与众所周知的THs在微血管系统的影响相一致[15]。一项关于应用THs长期治疗的实验结果近期发表[17]，心肌层的反应可能取决于前血管基因因素，比如FGF,VEGF，血管生成素和Tie-2[18, 19]以及MAP激酶旁路途径[20]。此实验对80％心衰病因是由于冠心病导致提供重要临床证据。进一步说，异常的冠脉微血流可引起心肌灌注损伤和缺血状态下的代谢改变，这已在扩心病中得到证实[21]。血流异常的严重性以及其所带来的微血管异常，能够预测疾病朝向室性功能障碍和心衰方向发展，是特发性左室舒张功能障碍患者的预测因子，独立于左室功能损伤的程度和显著心衰的存在[22]。虽然THs近来被作为一种心肌收缩和扩血管药物，在多种临床情景下，实验室开始关注THs对心脏血管性压力反应性扮演的角色[23]。这些观察的生理基础是THs的抗氧化作用。在既往缺血小鼠心脏在灌注中，THs增加糖酵解与糖氧化之间的耦合，因而减少H 产生和提高心脏效能和收缩功能[24]。此外，Chen等在冠脉结扎的小鼠心梗模型中，对经过3天T3治疗的左室功能和心肌凋亡进行了研究。与假手术动物模型比较，心梗小鼠心室直径增加，左室功能降低，以及通过DNA梯和TUNEL检测提示心梗边界的细胞凋零显著提高。有趣的是，T3治疗可通过非基因活化的AKt信号旁路途经降低心肌细胞缺血介导的细胞凋零，其在心肌细胞增殖和存活在有重要作用[25]。另一个潜在介导THs细胞保护的是提高热休克蛋白（HSP-27和HSP-70）表达，此两种控制氧化还原分子蛋白可提高压力下细胞成活率[26, 27]。THs在非动脉硬化源性的左室障碍中作为非常有趣，它提高了血清热休克蛋白，IL-6,和CRP，同时，整体的这种提高与更严重的疾病相关，通过进一步降低静息下心肌血流，使微血管损伤。 3 甲状腺激素替代治疗 既然心力衰竭与甲状腺功能减退或低T3综合征具有密切相关性，而且患者甲状腺激素水平降低的程度影响其预后及心血管事件的发生，那么THs替代治疗能否使患者获益就成为临床关注的重点。既往的动物实验显示，补充THs可以使心衰动物获益，包括阻止心肌细胞的损失、逆转左室重塑、改善冠脉血流等[10, 28]。另外，心衰状态与甲状腺功能减退状态下，心脏的某些胚胎基因表达相似，而补充THs可以逆转这种状况，这也提示我们补充THs可以对心力衰竭等心脏疾病起到治疗作用。THs减缓心衰进展的机制可能有[29]：1.改善心肌收缩和舒张功能，降低血管阻力，从而改善血流动力学；2.心脏疾病患者多有冠脉循环受损，而补充THs可以改善冠脉微循环、提高冠脉供血；3.THs可以改变心肌的基因表达，影响功能蛋白的产生和心肌的代谢，逆转心肌重塑。 目前临床面临的一个问题是是否应该对亚临床甲状腺功能减退进行甲状腺激素替代治疗。基于疾病的自然发展史，对于血清甲状腺激素水平≥10 mU/L的患者,应该给予甲状腺素替代治疗防止疾病进展成为甲减。但是对于甲状腺激素水平在4.5-10 mU/L之间的患者，由于目前的临床试验并未给出肯定获益的结论，所以甲状腺素替代治疗仍然存在争议。 早期的一些临床研究评价了不干预方案下T4对心衰患者的影响。在Moruzzi等人的研究中，对非缺血性、扩张性心肌病患者，给予生理剂量人工合成T4（L-T4）100 μg/d治疗。 1994年的研究治疗期为1周，1996年的研究治疗期为3个月，观察其疗效[30, 31]。在两项研究中，L-T4均显示出良好的耐受性，并显著提高心脏泵功能，包括增加静息心输出量和运动耐力、降低体循环血管阻力。很有意义的一点是，L-T4治疗组与安慰剂组比较，较低剂量多巴酚丁胺（10 μg/kg/min）就能增加心输出量和提高心率，提示L-T4治疗可以调高肾上腺素敏感性，这与实验条件下甲状腺激素可以上调β肾上腺素受体的现象相吻合[32]。在Malik等人的一项临床研究中，入选10名收缩性心衰或者心源性休克的患者，且对传统正性肌力药物治疗和主动脉内球囊反搏治疗反应不好。予以静脉内注射T4（20 μg/h），患者心脏指数（CI）增加，同时平均动脉压和肺毛细血管楔压也升高。 对于合成T3替代疗法治疗心力衰竭，目前也有几个小规模的临床研究，采取了不同的注射方案[33-35]。1998年Hamilton 等人的研究中，入选23例心衰患者，采用一次静脉注射剂量T3，而后给予或不给予数小时的L-T3持续注射的方案。而在另外两项研究中，采用的方案是：按照每天每平方米体表面积20 μg的初始剂量连续注射3天，个体剂量可以根据需要调整，以保持循环中的T3处于生理水平[35]。虽然不同研究的注射方案不同，但患者都能对T3很好的耐受，并未报导不良反应（如心律失常、心肌缺血时间、血流动力学不稳定）。非常重要的一点是，以血压*心率的方式评估心肌耗氧量，可以发现T3治疗在改善心脏功能的同时，并没有增加心肌耗氧。通过间接测热法可以测得：T3注射后并没有增加机体代谢需要。 人工合成甲状腺激素在对心血管系统起到作用的同时，还会增强机体代谢进而增加氧耗，并能作用于其他组织器官，长期过高的THs水平也会心肌结构性改变。为强调治疗的器官选择性，避免副作用的发生，近年来开发出了多种THs模拟剂。THs模拟剂家族中，3，5-二碘代甲腺丙酸（DITPA）结构类似于T3，对心肌具有选择性，有正性肌力和促进心肌舒张的作用，而对心率和耗氧量影响较小[35]。 DlTPA用于甲状腺功能减退小鼠，可明显提高心率，而且与T4相比，DITIPA对代谢的刺激作用较低。心肌梗死后的小鼠注射DITIPA 3天显示其能够减少小鼠心梗面积，并能控制心梗时的急性炎症反应。目前有较多关于DITPA对心脏收缩和舒张功能的影响，以及对冠脉血管生长的影响的研究，但对心衰患者可能带来的获益研究较少，且出现了不同的研究结果。 2002年的一项研究报道称，在DITPA与安慰剂的随机对照试验中，NYHA II–III级的心衰患者经过4周DITPA治疗，可以很好的耐受并且没有发生副反应。由于体循环阻力下降和舒张功能改善，患者心输出量出现较大提高。此外，患者的胆固醇和甘油三酯水平也明显下降[36]。但是，2009公布的一项2期临床随机对照试验显示，DITPA在心衰患者不能很好的耐受，出现了出现体重减低和乏力症状，此次治疗心衰的临床研究宣告失败[37]。本研究为多中心安慰剂对照试验，DITPA治疗6个月，虽然在血流动力学和血脂指标上有所改善，但未能改善患者症状，获益不明显。治疗失败的可能原因有：1.DITPA临床应用较少，在此之前没有关于其合理剂量水平研究；2.心衰是一种系统性、全身性疾病，DITPA较为单一的心脏作用或许不适用于心衰治疗。DITPA临床应用的经验较少，需要更多的数据以便确定DITPA是否适合治疗心衰，以及合理剂量安排、预后情况。 4 总结与建议 甲状腺功能减退对心力衰竭的预后有着显著影响，因此，对于心衰患者应当定期监测甲状腺功能状态。对于出现临床甲状腺功能显著低下的患者，补充甲状腺激素治疗是必要的。对于亚临床甲状腺功能减退以及低T3综合征的患者，则应综合评估患者的情况，以决定是否补充甲状腺激素。 参考文献 [1] Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. 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