非小细胞肺癌新辅助及术后辅助治疗进展

外科手术依然是早中期（I-IIIA）非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要手段，其单纯外科手术的长期生存仍不能令人满意，即使I期NSCLC患者5年生存率也只有73%，而IIIA期则降为24%。约50%的根治性手术患者在术后5年内出现复发或转移。目前，对于NSCLC患者术后辅助化疗已经达成共识，但术前新辅助化疗的地位仍在探讨之中。术前新辅助治疗目的为抑制肿瘤原发病灶，杀灭可能存在的微小转移灶，降低术中肿瘤生长因子的释放。术后辅助治疗的原理为根治术后的NSCLC患者可能存在微小转移灶进而出现远处转移的风险，术后治疗的目的就是消灭这些微小转移灶。首都医科大学宣武医院胸外科支修益

1、 术前新辅助治疗

 术前新辅助化疗始于20世纪90年代。1994年Rosell在新英格兰医学杂志上发表了用丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂的联合化疗对IIIa期NSCLC患者进行3个周期的术前新辅助化疗。研究组在术前新辅助化疗后接受手术，术后再完成局部放疗。而对照组仅进行手术和术后放疗，结果显示术前化疗患者的DFS和OS均较对照组有明显改善。Roth等人发现IIIa期NSCLC患者术前完成3周期环磷酰胺、足叶乙甙和顺铂化疗，接受手术与单纯手术的患者相比，具有生存优势，但优势只集中在化疗后可以手术的NSCLC患者。

 随后又发表多个相应的临床研究。2010年Pisters报告了迄今为止最大规模的一项有关术前化疗的SWOG S9900研究。这也是人们一直关注的由SWOG牵头,ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC和RTOG等多家协作组织共同参加的研究。该研究的入组对象为ⅠB~ⅢA(T3N0-1非N2)病人,原预计入组600例,但因辅助化疗已有阳性结果，再用单独手术做对照不符合伦理学原则，因此尽管尚未达到入组例数，该研究也于2004年7月提前结束入组,共纳入354例病人,其中术前化疗组180例,单独手术组174例,最后确定为335例。术前化疗方案为紫杉醇联合卡铂，共3个周期。手术至少为肺叶 纵隔淋巴结采样术。结果显示,77%的病人完成术前3个周期的化疗,其影像学有效率为40%,化疗组治疗相关死亡3例,手术后30天死亡在化疗组6例,单手术组4例。虽然是提前终止研究,但S9900研究仍然是早期NSCLC术前化疗的最大规模的随机对照研究,它充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性,无复发生存率和总生存率也显示出有利于术前化疗的趋向。术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的Ⅲ期临床试验，该研究比较了术前3周期吉西他滨/顺铂化疗 手术与单独手术的疗效,原计划入组700例,因被认为不符合伦理学而提前终止。2000年9月-2004年12月,来自欧洲44个中心共267例病人被随机分入单独手术组(141例)和术前化疗组(126例)。结果显示Ib/IIa期无PFS和OS生存优势，而IIb/IIIa期有PFS和OS生存优势。

 2006年Sarah Burdett等在JTO发表了荟萃分析，研究显示术前新辅助化疗可以将5年生存率由14%提到20%，但未能回答哪一期别的患者可以从治疗中获益，也未能回答哪种治疗方案更为有效。2010年Enriqutel Felip等人发表了NATCH的研究结果，不管术前使用紫杉醇 卡铂，还是术后使用紫杉醇 卡铂，还是单纯手术，三组患者的DFS无显著性差异，文章分析未出现差异的主要原因为I期患者的比例太高（70%）。此外，还有正在进行的部分研究涉及特罗凯或贝伐单抗的术前新辅助靶向治疗。

 总体来讲，NSCLC术前新辅助治疗的结果仍不一致，可能与研究中分期较早的患者比例太高有关（占50%-70%），目前尚未回答究竟哪些患者更需要术前新辅助化疗，与术后辅助治疗相比，术前治疗到底是否有相同的临床意义，哪种治疗方案更好，如何评估靶向药物用于新辅助治疗的地位。虽然间接的比较显示术前和术后可能相似，但还需要大样本的研究。

2、 术后辅助治疗

1）辅助化疗

NSCLC术后辅助化疗曾有争议。1995年的一篇荟萃分析对之前20年内的52个随机对照研究（9387例）进行了总结，认为术后辅助化疗对于大多数患者的生存期没有明显影响，也无助于防止肿瘤的复发、转移。但其中对8项随机对照研究的1394例NSCLC患者进行了术后含铂方案化疗与单独手术在长期生存率上的比较，虽然结果没有统计学意义（P=0.08），但2年和5年的绝对生存率分别提高了2%和5%。这个结果初步确定了含铂方案在NSCLC术后辅助化疗的地位，同时也提示术后含铂方案辅助化疗可能有效。直到2002年底，几乎所有学会组织公布的肺癌临床指南都清楚地写道：完全性切除术后的NSCLC，除临床研究外，辅助化疗不应列为常规。随着多个新的NSCLC化疗药物的问世，国际上再次掀起了对NSCLC术后辅助化疗的研究热潮，进行了许多大规模的临床随机对照，有更多权威的研究对早期可手术完全切除的NSCLC术后辅助化疗有了新的结果。

国际肺癌辅助化疗试验（IALT）报道根治术后患者接受顺铂为基础的联合化疗比未接受化疗者的5年绝对总生存率提高4.1%。同样的，ANITA和JBR.10试验也报道了接受辅助化疗患者的5年绝对生存率得到提高。

CALGB9633试验是一项针对IB期根治术后NSCLC患者进行的随机对照研究，研究组接受紫杉醇 卡铂4周期辅助化疗，对照组术后未接受化疗。3年生存分析显示化疗组患者的生存率明显高于对照组(80% 比 73%; P=0.02)，但随着观察时间的延长（中位随访时间为74个月），辅助化疗延长OS 的作用逐渐消失。这一结果与ANITA、IALT和JBR-10研究中IB期患者未受益的结果一致。2006年ASCO大会上公布了随访5年CALGB9633研究是一个阴性结果这个结果公布之后，2007 NCCN 指南中IB期、手术切缘阴性的患者进行辅助化疗成为2B 类共识。但CALGB9633研究的亚组分析，肿瘤直径大于4cm 的这一部分患者还是能从术后辅助化疗中获益的。

基于以上的5个大规模的临床随机对照研究进行的LACE 荟萃分析，以及2010年NSCLC荟萃分析协作组的最新数据，得出术后辅助化疗使NSCLC患者5年生存率绝对获益为4%。所以NSCLC术后辅助化疗目前基本上是持肯定态度，以铂类为基础的化疗能给根治术患者带来生存获益，尤其是II期与III期患者，对于IA期患者普遍不主张辅助化疗，而IB期患者，术后辅助化疗的地位目前尚存在争议，而基于CALGB9633研究的亚组分析支持，对于4cm以上的IB期患者临床上通常采用辅助化疗。

在各项辅助化疗研究中，患者因各种毒性问题提前终止治疗或减少药物剂量可能对长期生存结果造成影响。完成所有预计化疗周期的患者比例通常不超过75%，只有CALGB试验，86%的患者完成了4个周期的化疗。而完成既定药量的患者数量就更少了，如CALGB试验也只有57%的患者完成。所以目前迫切需要新的方法以取得更好的疗效和更高的安全性。结合新的检测和治疗方法以及使用新的药物如分子靶向药物是这一领域当前和未来的研究热点。

2）辅助分子靶向治疗

多项前瞻性随机对照III期研究表明，EGFR突变的晚期NSCLC，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）一线治疗的有效率、PFS均显著优于铂类为基础的化疗。因此有理由假设，对于术后体内可能存在微转移的患者应该能得益于TKI辅助治疗，而且与化疗相比，TKI毒性轻微，也适用于IA期患者。

2010年ASCO会议上Goss等人报告了Ib-IIIa期NSCLC患者常规辅助化疗后再随机分组，一组吉非替尼一组安慰剂治疗的III期研究结果。入组的530例中仅有76例EGFR突变，40例为安慰剂组，36例为吉非替尼组，对总体人群而言，吉非替尼于安慰剂组相比，无论OS还是无复发生存吉非替尼均处于劣势。即使EGFR敏感突变的患者，吉非替尼组也较安慰剂组差，中位生存期分别为3.7个月和5.1个月（HR为1.58, P=0.16），因此该研究提前终止。

2011年Janjigian等回顾性分析了167例单中心I-III期肺腺癌患者，均接受手术完整切除，所有患者EGFR外显子19（56%）和21（44%）突变。I期占70%，56例（33%）接受厄罗替尼或吉非替尼辅助治疗。TKIs中位治疗时间为20个月。多因素分析发现，TKIs 2年RFS为89%，而111例对照组为72%（P=0.06）；2年OS为96%和90%（P=0.296）。作者认为该回顾性试验存在若干缺陷，如辅助TKIs主要是根据患者或医生的意向应用；接受TKIs的患者70%为I期，2年RFS太短，难以反应出真实情况；采用的是安慰剂对照，而非标准辅助化疗方案，TKI在治疗完成后应用不能明确回答辅助靶向治疗是否优于化疗。但该研究还是首次提示了对EGFR突变的肺腺癌患者，辅助TKIs治疗对RFS有一定影响（HR为0.53，95% CI：0.28-1.03，P=0.06）。

EGFR突变是TKIs治疗获益的必要前提，有研究显示EGFR突变患者同时也可能是铂类为基础化疗的获益人群。Tsao等报道了术后接受辅助化疗的NSCLC患者，EGFR基因突变状态与拷贝数的预后及预测价值。单纯术后的211例患者中有27例EGFR突变，突变患者的OS和RFS优于野生型患者，尽管未达到统计学差异，HR分别为0.68（95% CI：0.34-1.36，P=0.28）和0.83（95% CI：0.44-1.56，P=0.56）。EGFR野生型和突变型均可从铂类药物为基础的辅助化疗中获益，但突变型获益更大。因此对于EGFR敏感突变者，在缺乏TKIs与辅助化疗直接严格随机比较的情况下，以EGFR-TKI代替术后辅助化疗的理由不充分。

3、结语

    总体而言，一系列大规模随机对照III期临床研究以及荟萃分析肯定了NSCLC术后含铂两药方案辅助化疗的意义，但其价值受到分期的影响。术前新辅助治疗的地位仍处于研究阶段。Ia期和肿瘤直径<4cm的Ib期患者目前尚不支持术后常规辅助化疗的应用。TKIs尽管在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中获得巨大的成功，一线治疗效果远远超过常规的细胞毒化疗，但是是否在术后辅助治疗中会带给NSCLC患者获益仍需要进一步临床研究。同时EGFR-TKI辅助治疗的时间、剂量、不良反应等也是需要高度关注的问题。在现有证据条件下，无论EGFR状态如何，辅助化疗仍是NSCLC患者首选。