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利拉鲁肽作为一种每日注射一次的胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，除能全天持久强效降糖、不增加低血糖风险外，还具有减轻体重、改善胰岛β细胞功能、调节收缩压、降低血脂、延缓胃排空、抑制食欲、降低心血管风险等作用。目前是2型糖尿病（T2DM）治疗领域的研究热点。 在葡萄牙里斯本召开的2017年第53届EASD会议上，共有22项利拉鲁肽相关的最新研究以口头报告及壁报展示等形式发布，涉及内容广泛，现将精华内容摘编如下，以飨读者。 对2型糖尿病大血管和微血管并发症风险的影响 利拉鲁肽对心血管高风险的T2DM患者的临床结局和经济结局的影响（PS056-748） 来自加拿大的一项真实世界研究显示，在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，联合利拉鲁肽可显著改善心血管高风险的T2DM患者生存率，同时显著降低大血管病变及肾脏病变的风险。另外，利拉鲁肽的治疗费用部分可被并发症治疗费用的减少所抵消，因此具有较高的成本-效益比。 利拉鲁肽对T2DM患者糖尿病足部溃疡及相关并发症风险的影响——来自LEADER研究的数据（PS085-1005） LEADER研究前期数据显示，在心血管高风险的T2DM患者中，标准治疗基础上应用利拉鲁肽能显著降低心血管风险。LEADER研究是首个报告GLP-1RAs对T2DM患者足部溃疡（DFU）影响数据的研究。结果显示，在LEADER研究期间出现糖尿病足的患者中，利拉鲁肽组较安慰剂组截肢风险（25.0%[44/176] vs 35.1%[67/191], p=0.04）显著降低，而在感染、外周血管重建等方面无显著差异。 利拉鲁肽抗动脉粥样硬化作用及机制研究 一项小型随机对照研究共纳入60例新诊断且未经治疗的T2DM患者，将其随机分配到利拉鲁肽治疗组（n=30）和二甲双胍治疗组（n=30）。6个月后与基线相比，下列指标在利拉鲁肽治疗组出现显著改善（均p<>（PWV：11.8±2.5 vs. 10.3±3.3 m/sec）；2）用以评估左室解旋程度的解旋速度峰值（pUtwVel：-97±49 vs. -112±52 deg.）、二尖瓣开放时左室扭转和解旋峰值百分比差异（%dpTw-UtwMVO：31±10 vs. 40±14）和达峰时左室扭转和解旋峰值百分比差异（%dpTw-UtwPEF：43±19 vs.53±22）； 3）肱动脉流量介导的扩张（FMD）以及充血后FMD差异的百分比 （FMD%：8.9±3 vs. 13.2±6）；4） 测定血浆丙二醛 （MDA：1.47±0.2 vs. 0.89±0.2 nM/L） 。而这些指标在二甲双胍组的治疗前后均没有显著性差异。提示利拉鲁肽治疗6个月可显著改善新诊断T2DM患者的动脉僵硬度及左室心肌劳损、扭转和解旋功能，其机制可能与利拉鲁肽抑制氧化应激作用有关（OP21-124）。 两项日本的实验在ApoE基因敲除的小鼠中进行。其中一项显示利拉鲁肽治疗4周可 抑制小鼠动脉粥样硬化病变，促进动脉壁AMPK的磷酸化，同时改善胸主动脉内皮功能。体外研究发现，利拉鲁肽诱导的AMPK激活可被外源性GLP-1拮抗剂所抑制，且利拉鲁肽可通过减少G2/M期细胞，呈剂量效应抑制血管紧张素II（Ang-II）诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，提示利拉鲁肽可能通过激活AMPK信号通路和细胞周期阻滞，从而抑制Ang-II诱导的VSMC增殖来延缓动脉粥样硬化进程，该作用独立于降糖效应（OP11-065）。而另一项研究显示，在AMPK抑制剂共处理的情况下，低剂量利拉鲁肽的抗动脉粥样硬化效应被完全抵消，而高剂量利拉鲁肽则依然保留此效应。在右肱动脉动脉粥样硬化易发部位，两种剂量利拉鲁肽均可降低白介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白1的表达，且高剂量利拉鲁肽在AMPK抑制剂存在的情况下仍可抑制这些分子的表达，而低剂量组则没有这种作用。在诱导的腹腔巨噬细胞中，高剂量利拉鲁肽在AMPK抑制剂共存在的情况下，仍然能抑制促炎细胞因子的表达。这提示非AMPK途径也参与了抗动脉粥样硬化的机制，且利拉鲁肽的高剂量对该机制是必需的（PS101-1146）。 利拉鲁肽在降糖作用方面的研究 在每日多次胰岛素注射（MDI）治疗的T2DM患者中利拉鲁肽对不同血糖范围持续时间的影响（PS065-833） 从MDI-利拉鲁肽研究中随机抽取124例糖化血红蛋白介于7.5-11.5%之间的T2DM患者的数据用于分析。经过24周的治疗，99例（80%）患者的连续血糖监测分析结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗显著增加患者正常血糖的持续时间（正常血糖指血浆葡萄糖4~10mmol/L；持续时间960 vs 696min/24h，p<0.001），显著减少高血糖持续时间（高血糖指血浆葡萄糖>10 mmol/L；持续时间456 vs 723 min/24h, p<> 利拉鲁肽可抑制达格列净引起的胰高糖素血症（PS071-888） 一项在糖尿病小鼠中进行的研究显示，无论单次给药和长期治疗（45d），利拉鲁肽和达格列净联用均较两者单药治疗显著改善血糖控制。而且在空腹和注射葡萄糖后，利拉鲁肽可明显减少达格列净引起的胰高糖素血症，两者的协同作用值得未来临床试验的深入探究。 德谷胰岛素和利拉鲁肽复方制剂(IDegLira)的相关研究 IDegLira与非复方的德谷胰岛素和利拉鲁肽对血糖控制和心血管代谢风险的影响比较（PS061-799） 本项研究共纳入347例T2DM患者，A组（n=124）为仅用口服降糖药物（OADs）治疗血糖控制不佳的患者，转为治疗剂量的OAD并加用IDegLira；B组（n=114）为接受OADs和利拉鲁肽治疗的患者，在治疗量的原方案基础上加用德谷胰岛素；C组（n=109）为接受OADs和德谷胰岛素治疗的患者，在治疗量的原方案基础上加用利拉鲁肽。结果显示，3组患者基线血糖水平无显著差异（平均HbA1c：8.56±1.12，p=0.116），随访6个月后，三组血糖均显著降低（HbA1c分别为A组：6.98±0.85 ；B组：7.11±1.27；C组：7.28±1.33， p=0.037），但A组HbA1c达标的患者更多（A组：78%；B组：71%；C组：68%， p=0.048）；A组和C组患者体重均显著下降，但B组患者体重显著升高； A组和C组患者的腰围均显著改善，但B组没有改善；A组患者依从性的改善显著优于B组和C组患者，总胰岛素需要量也较低。提示服用口服降糖药物控制不佳的T2D患者转为加用IDegLira的治疗方案后大多数患者可明显改善血糖控制并伴随体重下降，且患者治疗依从性也明显改善；非复方联用德谷胰岛素和利拉鲁肽可改善血糖和心血管代谢危险因素，而患者依从性的改善不够显著。 DUAL I和V临床研究事后分析：不同剂量IDegLira的临床获益（PS062-807） DUAL研究在不同T2DM人群中研究了IDegLira治疗的有效性和安全性。研究已经证实，IDegLira（1单位=1U德谷胰岛素+0.036mg利拉鲁肽）降糖疗效优于德谷胰岛素（DUAL I）和甘精胰岛素 U100(DUAL V)。本研究根据上述两项研究终点时患者的胰岛素剂量分组，分析各组的降糖疗效和安全性。结果显示，在降糖作用、低血糖风险和体重变化方面，应用IDegLira的各组基本一致，提示利拉鲁肽成分的重要作用。结果如下图： DUAL III研究事后分析：IDegLira在肾功能正常和轻中度肾功能损伤的T2DM患者中治疗有效且安全（PS062-809） 此项事后分析发现，在肾功能正常和轻中度肾功能损伤的T2DM患者中，IDegLira治疗组与其他对照组相比，血糖降低更显著；无论在任一肾功能组，IDegLira组低血糖风险低于基础胰岛素组，但高于GLP-RA组和安慰剂组；不良事件在各肾功能组相似。 DUAL VII研究： T2DM患者中IDegLira和基础-餐时胰岛素治疗的有效性和安全性比较（PS061-796） DUAL VII是一项为期26周的开放标签研究，共纳入506例接受二甲双胍和20U~50U 甘精胰岛素治疗（IGlar）血糖控制不佳的T2D患者，按1:1随机分为IDegLira治疗组和BB（basal-bolus therapy，基础-餐时胰岛素）治疗组。结果发现，在二甲双胍和IGlar 100U治疗后HbA1c>7%的T2DM患者中，IDegLira与BB在降低HbA1c方面作用相似，但IDegLira组的胰岛素用量更少，体重减轻更显著，低血糖发生风险更低。 在DUAL VII研究患者报告结局的分析中（PS062-804）， IDegLira组中PROs（患者报告结局评分量表）改善更显著，主要体现在糖尿病管理和治疗负担方面。 注：TRIM-D评分是基于28个条目、5个方面的测评，这5个方面分别为治疗负担、日常生活、糖尿病管理、依从性与心理健康。 此外，本届EASD会议上还发表了利拉鲁肽其它方面的最新研究结果，如在1型糖尿病，妊娠期糖尿病和非酒精性脂肪肝等特殊人群的影响等，为利拉鲁肽的临床应用拓宽了思路，提供了更多值得进一步研究的线索。 |
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