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前言：首先回顾一下2017年9月25日在李神经群进行的病例万人大讨论，讨论的是由我一个MOG和NMDAR抗体重叠的病例。对于这个病例，在当时诊治时我就思考了很多，对自免脑和MOG抗体介导的脱髓鞘也做了一些复习。本次讨论的目的是通过个病例，启发大家思考，在讨论的后半段，我还特地邀请撰写我国自免脑共识述评的关鸿志老师作为神秘嘉宾一起参与讨论，通过讨论，大家对这类疾病的诊治过程中的一些难点、热点问题达成了一些共识。据大家反应，当天的讨论效果很不错，当晚，上海北京西安三地联动，全国大小神经共同参与，讨论非常热烈，堪称学术盛宴，同时也掀起了重叠抗体脑炎的一个高潮。今天，我将把当天的一些观点总结精炼后在我的公众号中分享给大家，希望对大家有所帮助。
讨论过程回顾： 患者男性，30岁，主诉: 双眼视力下降，左侧肢体无力2年，再发2月。患者起病时磁共振可见脑干、三脑室旁、双基底节区片状低密度灶。强化不明显。予激素治疗症状好转。2月前症状再发，后渐出现嗜睡、讲话口齿不清、呛咳，伴幻觉、胡言乱语等。 既往有口腔溃疡、生殖器溃疡病史可能。 神经系统体格检查：神清，嗜睡，时有精神焦躁，查体欠合作，言语混乱，交流尚可，部分对答内容不切题，远近记忆力欠配合。颅神经（-）。四肢肌力、肌张力大致正常，双腱反射亢进，双巴氏征（+）。感觉基本可，部分细节查体欠合作。 辅助检查：血风湿免疫指标等均阴性。 腰穿：腰穿压力正常，生化正常，脑脊液：WBC40*10^6/L （多核细胞6/40;单核细胞34/40） 2017.05 头颅增强MRI：病灶范围较前扩大，增强后未见明显强化。 入院后给予激素治疗，症状逐渐有所好转。
揭秘：血MOG抗体强阳性（1：320）。脑脊液NMDAR抗体阳性（++）。
诊断：神经细胞表面抗体重叠综合征（MOG和NMDAR抗体双阳） 讨论内容集锦： 1.关于疾病诊断 诊断问题是大家最关心的，患者有口腔溃疡+影像学表现，当时首先考虑神经白塞，因血清中发现抗体阳性，进而帮助明确诊断。 讨论后意见：如果抗体重叠阳性，其症状可能会存在神经免疫综合征的叠加，一般要看哪个病是主体，以确定诊断上 A+B 或者B+A。 本例患者精神症状+脑脊液抗NMNAR抗体阳性，可以确诊NMNAR脑炎。MOG可以表现为复发的轻症脑炎，患者起始的局灶症状提示脱髓鞘事件，用MOG抗体解释更合适。尽管MOG脑炎目前没有公认的标准，但由于MOG 1:320，也不能轻易放掉。因两个抗体都是致病抗体，分别到达各自的神经免疫病的确诊标准，就可分别确诊，然后相加。 中国学者可以先讨论和达成中国共识，我们有国人患者的一手资料，不必等国外。
2.关于抗体重叠问题： Titulaer等回顾了691例抗NMDAR脑炎患者，发现23例有典型的临床脱髓鞘表现，部分患者AQP4、MOG抗体阳性。NSAb也存在于正常人群及非感染免疫性神经系统疾病患者体内（如精分、PD、卒中以及ALS）。不足5%的散发性CJD患者体内存在低滴度的NSAb。
3.抗体重叠疾病的临床表现： 抗NMDAR脑炎可以伴有视神经脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病等中枢神经系统脱髓鞘的发生，也可引起中枢神经系统多发性髓鞘脱失。NSAb可与其他自身免疫性抗体产生叠加，多重自身抗体的存在，可影响患者的临床表现，导致临床综合征的变异与叠加。我今天的这个病例就是这个问题。 4.抗体与疾病的关系： 患者血清及脑脊液当中抗NMDAR-IgG滴度与疾病严重程度、对治疗的反应以及预后并不总是存在直接相关性。
5. 关于治疗： 讨论后意见：在MOG没有共识的治疗方案前，建议参考已达成共识的自免脑炎免疫治疗方案。但合并脱髓鞘的NMDARE容易复发，因此可以参考AE共识，可上长程免疫治疗。但是谨记：1/4--1/3的NMDARE血清阴性，仅脑脊液阳性，CSF only，不要血浆交换啊！！！
6.关于免疫启动： 讨论后意见：中枢神经系统单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒等感染也可诱发抗NMDAR-IgG生成，进而导致抗NMDAR脑炎。 单纯疱疹病毒性脑炎导致抗NMDAR脑炎的现实给我们一个启示：最初的病因导致CNS的炎症与免疫反应，同时也导致了神经细胞蛋白的暴露或者修饰，从而具有了自身抗原的特性，在CNS异常的免疫内环境下，自身免疫反应启动。这或许可以帮助解释，为什么不同的抗神经抗体在一个患者中相继出现，患者的表现也在炎性脱髓鞘与自免脑炎之间过渡。 大家了解了抗体产生的机制和过程就很容易理解为什么会产生多重抗体重叠。无论多少抗体，这个是表象，我们需要追寻的本质应该是免疫过程的启动点。
7.临床提醒： 重叠抗体可能是一个抗原诱发的两个免疫应答！还可能合并第三个，第四个抗体阳性，所以临床加抗体叠加的机会我们将来需提高警惕！ 在诊治抗体叠加的AE时，除了抗体，更应结合患者临床表现，综合全身情况进行分析，进行适当的免疫治疗及有针对性的辅助检查。
方伯言老师补充：NMDAR与GFAP抗体重叠率也很高，我在国外的研究病例中，NMDAR，AQP4和GFAP三者共存的情况提示畸胎瘤的发生率可达90%。个人认为现在对“抗体相关性神经系统自身免疫性疾病”了解还少，故诊断标准早早制定会制约对疾病的认识，把人们的思维固化在诊断标准里面了，其实把疾病的发病机制理解了，不必在乎什么诊断，对治疗并不影响。某个抗体典型的临床表现也是人为挑出的，还有更多不典型的表现等着人们逐渐去认识归纳，有时并不像想象的那样。 就像神经细胞表面抗原抗体与细胞内抗原抗体被截然分开为自身免疫性脑炎与副肿瘤综合征，这是会误导的，二者不可能截然分开的，表面抗体很多也是副肿瘤，NMDAR就是个例子，畸胎瘤。所以称“抗体相关性神经系统自身免疫病”在目前来讲更合适。 |
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