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Knowledge of non-small cell lung adenocarcinoma has evolved in recent decades
生物标志物(Biomarker)是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，具有非常广泛的用途。生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。
癌症的个性化治疗有赖于通过特定肿瘤生物标志物的检测来确定患者的具体亚型。相比于通用型治疗方案，生物标志物驱动的治疗方法有很多优势，目前已成为药物开发过程中必不可少的一部分。通过检测生物标志物相关的指标，可以改善受试患者的定向选取而优化临床试验方案设计，从而提高药物开发的成功概率。据统计，在2006-2015年间，使用生物标志物开发的药物成功概率是未使用者的三倍，差距十分显著。
根据医疗需求及临床数据的说服力，监管机构可能会对利用生物标志物检测作为临床研发项目一部分的候选药物提供一个加速审批的途径：Pembrolizumab，Crizotinib和Osimertinib都是基于他们的一期或二期临床研究数据，获得了FDA的加速审批。2015年，AstraZeneca的Osimertinib获得了美国FDA的批准上市，这距离其临床研究的启动仅仅2.5年。而为此花费的患者群体也对具有伴诊的药物做出了积极回应，因为这会帮助他们减少对于无效或有害药物所付出的时间及金钱代价。 针对非小细胞肺癌(NSCLC)已经出现了大量的生物标记物，它们根据患者可能的疾病风险、预后和/或治疗反应对患者进行分类。有几类生物标志物，如EGFR的突变、ALK或ROS1的重排及PD-L1的表达水平等，已成为常规的检测指标；并在临床治疗中得到广泛应用(表1)。本文将简要介绍部分非小细胞肺癌中应用生物标志物开发的药物。在NSCLC治疗领域，靶向治疗的全球销售额已远超化疗药物，而这其中的很多类药物依赖于生物标志物来做适应患者的选择，如下图所示。 Global sales for targeted therapies and chemotherapies for NSCLC EGFR抑制剂类药物 EGFR抑制剂厄洛替尼最初的市场渗透率并不理想，因为它的伴诊测试在启动时没有可用，部分原因是在登记试验中排除了生物标志物。一旦EGFR测试可用，厄洛替尼成为EGFR外显子19缺失或外显子21突变(L858R)患者的标准治疗药物。在未经治疗且携带有外显子19缺失或L858R突变的非小细胞肺癌患者群体中，超过50%的个体对厄洛替尼响应率要高于传统的化疗药物。
T790M是EGFR中最容易出现的对第一代EGFR具有耐药性突变，往往产生于采用Erlotinib及其他EGFR的靶向治疗过程中。Osimertinib能够特异性的靶向于EGFR T790M突变体，也是在美国及欧洲获批上市的第一个针对此类亚型患者群体的药物。利用在该类患者群体中的先发优势，Osimertinib迅速渗透进药物市场。在上市的最初12个月里，该药物全球销售额达到4.23亿美元，截至2016年12月测试率达到40%，且在进一步提高。Osimertinib预计将成为重磅炸弹药物之一，预计销售额在2022年达到30亿美元。 ALK抑制剂类药物： Pfizer公司Crizotinib的出现，使得携带有ALK突变或基因重排的NSCLC患者的治疗领域产生了革命性的变化。2011年Crizotinib上市之初，很多人不满其价格(每月11500美元)及ALK检测成本(每名患者约1500美元)；然而随着医学界对该药物的熟悉，其应用势头迅速上升，伴随着ALK检测率在一年内从11%上升至55%。值得注意的是，只有约5%的非小细胞肺癌患者携带有ALK突变，因而适合采用ALK抑制剂类药物治疗的患者数量并不多。 PD1/PDL1抗体类药物 2015年，靶向于PD1分子的单抗类药物Pembrolizumab获得批准上市用于表达PD-L1肿瘤患者的二线治疗；而另一种靶向于PD-1的单抗药物Nivolumab则获批用于所有类型患者的二线治疗。2016年，伴随着代号为KEYNOTE-024临床试验的完成，情况有所变化：在高表达PD-L1的患者群体中，相比于化疗药物，Pembrolizumab作为一线治疗方案在提高肿瘤患者的无进展生存方面表现更佳。上述研究为该药物获批作为一线治疗方案打下了坚实的基础。与之相对，在代号为CheckMate-026的临床试验中，Nivolumab在PD-L1高表达量的患者中作为一线治疗方案，并未表现出在无进展生存方面的疗效，从而限制其只能作为二线治疗药物。AstraZeneca开展了代号为MYSTIC的研究，用以评估Durvalumab及Tremelimumab联用作为一线治疗方案在PD-L1高表达患者中的疗效；尽管总体生存率的数据要在2018年才能获得，但在无进展生存方面未能达到预期目标。目前为止，Pembrolizumab仍是唯一用于NSCLC一线治疗方案的PD-1/PD-L1抑制剂类药物，截至2017年中在一线治疗中的占比高达26%。
PD-L1是一个有争议的生物标志物，因为它并不总是非小细胞肺癌患者对抗PD-1/PDL-1相应的最佳表征。在肿瘤细胞中，PD-L1的表达水平也具有动态变化性。此外，PD-L1的检测试验标准不一，数据目前也不具有通用可比性。作为单独用药还是联合用药的方案，对判断PD-L1表达水平的临界点的选取也需要有所不同。另外，还应开发一些其他的PD-L1生物标志物作为补充，例如肿瘤突变负荷(tumour mutational burden)、错配修复缺陷(mismatch repair deficiency)和微卫星不稳定性(microsatellite instability)等都可以考虑作为免疫检查点抑制剂的潜在生物标志物。 总结展望： 鉴于生物标志物在肺癌中的重要作用，一些新型的诊断技术，如液体活检等也被引入该领域。相比于传统的活体样本检测过程，液体活检分析时创伤更小，只需要检测来自于血液中的循环游离DNA (cfDNA)。液体活检的另一优势在于可以多次检测以监控治疗过程中可能出现的新的突变。2016年FDA批准了第一款EGFR突变体检测试剂盒，采用实时荧光定量PCR技术来检测特定的EGFR突变。数字PCR和二代测序(NGS)技术属于目前应用较少，但是新型的检测循环游离DNA中基因突变的方法。这两类技术被认为比实时荧光定量PCR的灵敏性更高，但技术相对较新且运营成本较高；这在一定程度上限制了其在临床实践中的应用。
药物研发领域不断变化的监管政策及行业发展趋势，已经使得生物标志物处在了临床开发和商业化战略的中心位置。目前医药工业界正在开展的超过110项针对非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，将进一步推动生物标志物驱动的治疗方案的发展。另外，随着监管机构对于患者分型以作不同方案治疗的要求的提高，“一刀切”型的药物将逐渐被淘汰，代之以个性化的精准治疗药物。
缩略词表： 1L：first-line ALK：anaplasticlymphoma kinase del 19：exon 19 deletion EGFR：epidermal growth factor receptor L858R：exon 21 substitution NSCLC：non-small-celllung cancer NTRK1：neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 PDL1：programmed cell death 1 ligand 1
参考文献： 1.Biomarkerstrategy in lung cancer. Nature Reviews Drug Discovery (2017) doi:10.1038/nrd.2017.166 2.Clinical biomarkers in drug discovery and development. Nat Rev Drug Discov. 2003Jul;2(7):566-80. 3.Integration of multiple 'OMIC' biomarkers: A precision medicine strategy for lung cancer. Lung Cancer. 2017 May;107:50-58. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.06.003. 4.Biomarkerdevelopment in the precision medicine era: lung cancer as a case study. Nature Reviews Cancer 16, 525–537 (2016) doi:10.1038/nrc.2016.56 5.Cancerbiomarkers: selecting the right drug for the right patient. Nature Reviews Drug Discovery 11, 201-214 (March 2012) | doi:10.1038/nrd3651 6.https://en./wiki/Biomarker 7.药渡数据。 声明： |
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