令人纠结的高尿酸血症

xyf4345 2017-10-29

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近十年来，高尿酸血症血症的发病率大幅度上升。对于如何处置高尿酸血症，至今尚无令人满意的治疗措施。

一、什么是高尿酸血症

高尿酸血症是指由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍导致血尿酸升高的一种代谢性疾病。

流行病学研究显示，成年男性血尿酸水平约为210～416μmol/L；女性约为150～357μmol/L，绝经期后接近男性。在人体的生理条件下，血液中至少98％的尿酸以钠盐的形式存在。尿酸盐的溶解度约为380μmol/L，另有4％～5％的尿酸盐与血浆蛋白可逆性结合。因此，不分性别、年龄，血液中尿酸盐的最大饱和浓度约为416μmol/L，超过此值即为高尿酸血症。目前国际通行的高尿酸血症诊断标准为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男＞416μmol/L或女＞357μmol/L。男女参考值的差异主要是由于雌激素具有促进尿酸排泄的作用。

二、高尿酸血症与痛风的关系

当血尿酸持续高浓度或急剧波动时，过饱和状态的尿酸盐就会结晶沉积在组织中，引起痛风的症状和体征。此外，影响尿酸盐溶解度的因素，如雌激素水平下降、尿酸盐与血浆蛋白结合减少、局部温度和pH值降低等，也可促使尿酸盐析出。因此，高尿酸血症是痛风发生的最重要的生化基础，即“没有高尿酸血症就没有痛风”。然而在血尿酸水平持续高水平患者中，仅有5％～18.8％高尿酸血症患者进展为痛风，其余为无症状性高尿酸血症。少部分痛风患者在急性关节炎发作期间，血尿酸水平在正常范围。尽管部分痛风患者在急性发作期或孤立的几次检测中血尿酸水平可以处在正常范围，但是其病程中一定有高尿酸血症出现。高尿酸血症患者，若不予治疗，5年后12％可出现痛风石，20年后55％出现痛风石。

三、尿酸的重要生理作用

很多人错误地把尿酸与肌酐、尿素氮和胆红素混为一谈，认为尿酸是机体代谢性废物，浓度愈低愈好。其实尿酸是人体重要的生理性物质，生理作用包括：

⑴神经刺激：尿酸结构与咖啡因和其他神经刺激剂相似，可增加敏捷和智慧；

⑵抗氧化：与维生素C相似，作为抗氧化剂，减少氧化应激的伤害；

⑶升血压：人类从爬行至直立时，血压升高可增加脑供血。

理论上，血尿酸水平愈高愈好。但由于尿酸在血液中溶解度有限，故多余的尿酸应从尿液或粪便中排出。

尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两种，即内源性和外源性，前者为人体自身合成或核酸降解（大约600mg/天），约占体内总尿酸量的80％，后者为摄入嘌呤饮食（大约100mg/天），约占体内总尿酸量的20％。

在正常状态时，人体内过多尿酸30％经胆道和肠道随粪便排出，70％经肾脏随尿液排出。肾脏是尿酸排泄的重要器官，如果肾肌酐清除率减少5％～25％，就可导致高尿酸血症。正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平升高。

进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（啤酒、白酒）以及剧烈体育锻炼均可使血尿酸水平升高。某些药物长时间应用可导致血尿酸水平升高，如噻嗪类利尿剂、小剂量阿司匹林、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛尔等均可抑制尿酸排泄。

四、高尿酸血症的治疗

目前推荐的主要治疗措施为：

⑴改变生活方式

国际上关于高尿酸血症防治建议中，强调生活方式改变是治疗高尿酸血症的核心，包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重等。

①健康饮食：已有痛风、高尿酸血症、有代谢性心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主，严格控制动物内脏、啤酒等食物的摄入，中等量减少肉类、鱼类、黄豆类、豆腐等食物摄入。但应注意的是，过度严格的饮食控制对机体反而不利。

②多饮水，戒烟酒：每日饮水量保证在1500ml以上，戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。

③坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30分钟以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。

⑵避免应用使血尿酸升高的药物

对于需服用利尿剂且合并高尿酸血症的患者，首选非噻嗪类利尿剂，同时碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000 ml以上。对于高血压合并高尿酸血症患者，首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。有指征需服用小剂量阿司匹林的高尿酸血症患者建议碱化尿液、多饮水。

⑶应用降尿酸药物

当痛风患者经生活方式干预后未能使血尿酸水平达标时，一般应予降尿酸药物治疗，使血尿酸水平降至正常范围。

对于无症状高尿酸血症患者，经生活方式调整，血尿酸仍呈高水平者，国内建议采用以下标准启动降尿酸药物治疗：①同时合并心血管危险因素或心血管疾病，血尿酸水平＞476μmol/L；②无心血管危险因素或心血管疾病，血尿酸水平＞535μmol/L。

五、降尿酸药物简评

⑴抑制尿酸生成药

本类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻断次黄嘌呤、黄嘌呤转化为尿酸，从而降低血尿酸水平。主要用于原发性及继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过多型或不宜使用促尿酸排泄药者。主要品种有别嘌醇和非布司他（非布索坦，febuxostat）。

别嘌醇：本品不良反应包括胃肠道症状、皮疹、药物热、肝酶升高、骨髓抑制等，应予监测。大约5％患者不能耐受。偶有严重的超敏反应综合征，表现为高热、嗜酸细胞增高，毒性上皮坏死及剥脱性皮炎、进行性肝肾功能衰竭，甚至死亡。仅对皮疹等轻微反应者考虑住院进行脱敏治疗，不能用于严重反应者。肾功能不全会增加不良反应风险。应根据肾小球滤过率减量使用。部分患者在长期用药后产生耐药性，使疗效降低。

别嘌醇相关的严重药疹与人类白细胞抗原（HLA）-B*5801相关性已得到肯定。在部分亚裔人群中，由于该基因的阳性率较高，故亚裔痛风患者始终存在用药顾虑。

中国汉族人，因为HLA-B*5801阳性率较美国人高，发生别嘌醇相关的严重过敏性药疹风险较美国人高，故在使用别嘌醇前，最好能进行HLA-B*5801快速PCR检测。

非布司他（非布索坦）：本品推荐的起始剂量为40mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍＞357μmol/L，建议剂量增至80mg，每日一次。推荐适应证为具有痛风症状的高尿酸血症患者，可用于轻、中度肾功能不全及轻、中度肝功能损伤的痛风患者，但不推荐用于无临床症状的高尿酸血症患者。本品通过肝脏和肾脏途径进行消除，约49％通过尿液排泄，约45％通过粪便排泄，消除半衰期约为5～8小时。

本品于2009年2月经美国FDA批准在美国上市，2010年后在欧洲等国家上市。国内仿制品于2013年2月后相继上市（商品名为：风定宁、优立通、瑞扬等）。因临床应用时间较短，使用后相关的不良反应尚不十分清楚。本品上市前的研究显示其常见的不良反应有肝功能异常（3.5％）、腹泻（2.7％）、头痛（1.8％）、恶心（1.7％）和皮疹（1.5％）等。

⑵促尿酸排泄药

本类药物主要通过抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，从而降低血尿酸水平。

丙磺舒：主要不良反应有胃肠道症状、皮疹、药物热、一过性肝酶升高及粒细胞减少等。对磺胺类药物（如SMZco）过敏者对本品亦过敏，故禁用。

苯磺唑酮：主要不良反应有胃肠道症状、皮疹、粒细胞减少，偶见肾毒性反应。本品有轻度水钠潴留作用，慢性心功能不全者慎用。

苯溴马隆：本品在美国为禁用，主要原因是本品在美国上市前的Ⅳ期临床药理试验中，少数患者发生肝功能衰竭，其中2例死亡。本品在国内上市已有10多年，具体严重不良反应无综合报告和相关研究。国人在使用本品时须进行严密肝功能监测，以免发生肝衰。

⑶碱性药物

尿中的尿酸以非离子化（即游离尿酸）和离子化（即尿酸盐）两种形式存在。作为弱有机酸，尿酸在碱性环境中可转化为溶解度更高的尿酸盐，有利于肾脏排泄，减少尿酸结晶沉积造成的肾脏损害。痛风患者的尿pH值往往低于健康人，因此在降尿酸治疗的同时通过下列药物碱化尿液，特别是在开始服用促尿酸排泄药期间，应定期监测尿pH值，使尿pH维持在6.2～6.9范围最为合适，有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出。尿pH超过7.0易引起草酸钙及其他类结石的形成。同时保持尿量，是预防和治疗痛风相关肾脏病变的必要措施。

碳酸氢钠：本品在胃中产生CO2，增加胃内压。常见嗳气、腹胀等症状，也可加重胃溃疡。长期大量服用，可引起碱血症及电解质紊乱，故有心衰，水肿，肾功能不全者慎用。

复方枸橼酸合剂（Shohl溶液）：使用时应监测血钾浓度，避免发生高钾血症。

⑷其他药物（非诺贝特、氯沙坦等）

已被证实有明显降尿酸作用的其他药物有非诺贝特、氯沙坦等，该两药可促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。非诺贝特为调脂药物，氯沙坦为抗高血压、抗心衰药物。

六、什么是痛风

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单钠尿酸盐微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征。

痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损，常合并腹型肥胖、血脂异常、高血压、2型糖尿病和动脉粥样硬化等疾病。

七、痛风的临床表现

95％的痛风发生于男性，起病一般在40岁以后，且发病率随年龄增大而增加，但近年来有明显年轻化趋势。女性患者大多出现在绝经期以后。痛风的自然病程可分为三期，往往合并肾脏病变。

⑴急性发作期

急性关节炎常是痛风首发症状，发作前可无先兆。急性痛风性关节炎具有自限性，多于数天或2周内自行缓解，恢复正常。首次发作多侵犯单关节，50％以上发生在第一跖趾关节。部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸、恶心等全身症状，可伴有白细胞升高、红细胞沉降率（ESR）增快，酷似急性细菌感染。

⑵间歇发作期

仅表现为血尿酸水平增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸水平，可减少和预防急性痛风发作。多数患者在初次发作后1～2年内复发，随着病情的进展，发作次数逐渐增多，症状持续时间延长，无症状间歇期缩短，甚至症状不能完全缓解，且受累关节逐渐增多。

⑶慢性痛风石病变期

皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎是长期显著的高尿酸血症未获满意控制，大量尿酸盐晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织的结果。关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏、关节周围组织纤维化、继发退行性改变等。临床表现为持续关节肿痛、压痛、畸形、功能障碍。慢性期症状相对缓和，但也可有急性发作。

⑷肾脏病变

痛风患者的肾脏病理检查几乎均有损害，大约1/3患者在痛风病程中出现肾脏症状。肾脏病变包括：慢性尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石、急性尿酸性肾病等。