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心房颤动（房颤）具有很高的致死率和致残率，血栓栓塞并发症是其致残、致死的主要原因。房颤患者发生卒中的风险是正常人的 5～6倍，年发生率约为5％ 。口服抗凝药是目前预防房颤血栓栓塞并发症最有效的方法，调整剂量的华法林可使卒中的相对危险降低64％，疗效优于单用或双联抗血小板治疗。三期临床试验结果表明新型抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）预防血栓栓塞的效果不劣于华法林。目前，房颤抗凝治疗的选择主要是基于卒中危险分层，详见表 1。但抗凝治疗不可避免会带来出血风险，华法林抗凝严重出血并发症发生率为 1.3％/年～7.2％/年。临床实践中，对房颤抗凝重要性认识不充分、担心出血并发症、频繁监测国际化标准比值（international normalized ratio，INR）等因素使得目前华法林的应用严重不足。本文结合具体病例重点讨论房颤抗凝治疗中常见误区及危害。 注：ACCF/AHA/HRS：美国心脏病学会基金/美国心脏协会/美国心律学会；ACCP- 9：美国胸科医师协会第9版抗栓治疗与血栓预防指南；CHADS2积分：心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病各计1分，脑卒中/短暂脑缺血发作各计2分；CHA2DS2- VASc积分：心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病、年龄65～74岁、女性各计1 分，年龄≥75岁、脑卒中/短暂脑缺血发作各计2分；ESC：欧洲心脏病学会 1 误区一：卒中高危，视而不见 患者，女性，62岁，持续性房颤，合并风湿性心脏病、二尖瓣狭窄，曾因肢体动脉栓塞及肠系膜动脉栓塞前后接受了动脉拉栓、小肠切除、截肢等共7次手术，曾发生过一次脑卒中。直至最近一次术前心内科会诊，才开始用华法林抗凝。 该患者合并有多种卒中危险因素（脑卒中、外周动脉栓塞、女性、二尖瓣狭窄）而未积极抗凝治疗是造成多次血栓栓塞事件发生的主要原因。目前，大量临床研究为房颤患者抗凝策略的临床应用提供了坚实的证据。一项荟萃分析发现，相对于安慰剂，调整剂量的华法林可使卒中相对风险降低64％，抗血小板药物阿司匹林相对安慰剂仅降低卒中风险22％，而调整剂量的华法林相对阿司匹林卒中风险降低38％。当前欧美房颤治疗指南均推荐卒中高危患者优先应用华法林或达比加群抗凝治疗。临床实践中，房颤患者未采取抗凝治疗往往是由于医生对房颤血栓栓塞风险认识不足。欧美注册研究发现，临床上约有40％～50％卒中的中高危房颤患者未接受华法林治疗。在我国，华法林应用率则更低，不到10％，约 40％～60％的患者选择使用阿司匹林治疗，即使是急性缺血性脑卒中合并房颤的患者，华法林使用率也仅20％。对出血并发症的担忧是华法林应用不足的主要原因之一，其他还包括：起效慢，安全有效窗口很窄需要长期监测并调整剂量，代谢受药物或食物影响等。 2 误区二：因华法林“麻烦”改服阿司匹林 患者，男性，64岁，阵发性房颤，既往高血压病史，服用华法林1年后医生告之华法林需频繁抽血监测INR“太麻烦”，建议改用阿司匹林治疗，近1年内发生3次短暂脑缺血发作。 该患者的卒中高危因素为高血压，CHADS2积分和CHA2DS2-VASc积分均为1分，指南建议首选华法林抗凝治疗，对于拒绝或不适合抗凝治疗的患者可选择阿司匹林或氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗。ACTIVE-W（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events）试验表明，在降低卒中风险方面，华法林抗凝治疗优于氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗（可使卒中相对风险降低40％）。 ACTIVE-A试验表明，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗较阿司匹林单药治疗降低卒中的相对风险28％。但前者严重出血事件发生率增加，患者获益有限。新近一项纳入132372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究发现，对于卒中风险高危者，阿司匹林治疗无效但出血风险并未降低。2006年日本的一项多中心随机对照研究入选低危非瓣膜病房颤患者接受阿司匹林治疗或无抗栓治疗，结果显示，阿司匹林组终点事件发生率3.1％/年，对照组终点事件发生率2.4％/年，该研究最终因阿司匹林不可能优于无抗栓治疗而提前终止。阿司匹林在房颤卒中预防中的地位还存在争议。 3 误区三：复律前未规范抗凝 病例1：患者，男性，45岁，阵发性房颤，每次房颤发作持续2～3天，无危险因素，近一周房颤持续，拟行电转复前经食道超声发现左房血栓。 病例2：患者，男性，67岁，持续性房颤，高血压病史，2周前脑卒中后未留下严重后遗症。经食道超声排除左房血栓后成功行房颤导管消融（术中电复律一次），术中活化凝血时间350～450s，从导管床移至平车时突然头昏，伸舌偏左，左侧肢体肌力降低；急诊磁共振排除脑出血，转外院治疗，脑血管造影示“小动脉栓塞”，治疗后未留下严重后遗症。 这两个病例强调了房颤复律前后抗凝的重要性。RE-LY（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy）试验亚组分析发现，复律前无论服用达比加群（150mg组：0.8％，110mg组：0.3％）还是华法林（0.6％）常规抗凝至少3周，复律后继续抗凝30天内卒中和体循环栓塞的发生率均很低。Gallagher等发现，复律前华法林持续抗凝3周后INR 1.5～2.4者电复律时血栓栓塞发生率高于INR≥2.5者（0.93％ vs 0％，P=0.012），提示房颤复律前 INR应维持在治疗范围内。Berger等对32项研究进行回顾分析，发现98％血栓栓塞发生在复律后的10天内，72h内发生风险最高，与心房机械功能尚未恢复有关。2012年美国胸科医师协会第9版抗栓治疗与血栓预防指南（American College of Chest Physicians，ACCP-9）建议：房颤持续时间未知或房颤持续＞48 h，需要用药物或电复律患者，复律前应服用华法林 （INR 2.0～3.0）至少3周。复律后继续抗凝至少4周，然后根据卒中风险分层决定是否长期抗凝。复律前若明确房颤持续时间＜48 h，使用普通肝素或低分子肝素后即可复律。ACUTE（Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography）试验入选了1222 例拟行电复律的房颤患者，随机对比了经食管超声介导下心脏电复律方案与常规抗凝的安全性，结果发现两组栓塞事件发生率（0.8％ vs. 0.5％）并无差别，但经食管超声介导组复律前准备时间更短。复律前经食管超声检查排除左房血栓可作为常规至少3周抗凝的替代方案。 4 误区四：INR达标剂量就是维持剂量 患者，男性，79岁，体检时发现房颤，第一位医生建议他应用华法林抗凝治疗（3mg/d）并告之3天后查INR。该患者遵医嘱服药，3天后INR为2.3，患者请另外一个医生帮他看了化验单，医生看到INR在治疗范围后，告之继续按原来的方案服药，每月复查一次INR。半月后，患者出现昏迷，磁共振证实为颅内出血，当时INR 为13.8，昏迷10天后死亡。 ACCP-9建议华法林抗凝者初始可给予负荷剂量10mg/d，2天后检测INR并调整用量。但目前尚无研究证实这种给药方法是否适合亚洲人群。2010年，我国心房颤动-目前的认识和治疗建议推荐的华法林初始剂量为2.5～3.0 mg/d，2～4 d起效，5～7 d可达治疗高峰。因此，初始治疗时应每周监测INR1～2次，稳定后每月复查1～2次。该患者第3天INR即达标提示该剂量远高于其合适的维持剂量。定期INR监测是预防出血的重要措施。在美国，通常每4周门诊测定一次，而在英国可延长至3个月。一些研究发现如果患者INR值稳定在治疗范围内（至少近3月INR值基本一致而不用调整华法林剂量），延长检测时间间隔至8周并不增加出血和血栓栓塞风险。Schulman等发现，对于近6个月未调整华法林剂量的患者，每12周检测一次INR与每4周检测一次的治疗窗内时间、严重出血、血栓栓塞、死亡等终点事件之间并无差异。ACCP-9建议INR长期稳定者可将监测时间间隔延长至12周。但需要强调的是，降低监测频率的前提是INR值长期保持稳定。Schulman等发现华法林剂量至少稳定3月时，INR偶尔超出治疗窗（波动在1.6～3.6之间）的患者调整华法林用量后第2周INR值与未调整者并无差异。ACCP-9建议INR长期稳定者，INR偶尔波动在治疗窗外不超过0.5时可暂不调整华法林用量，但需在1～2周后复查INR。 既往研究提示，INR4.5～10而没有出血表现者，给予维生素K后INR可迅速降至正常范围，但严重出血与血栓栓塞发生率较安慰剂并无明显差异。一项队列研究入选了107例口服抗凝药后INR＞10但无出血表现者，停用华法林的同时口服维生素K 2.5mg， 90天时严重出血发生率仅为3.9％。另一项同样观察INR＞10 但无出血表现的干预研究中，停用华法林的同时口服维生素K2mg后至第3 天，INR＞5者的比例小于仅停用华法林者（11.1％ vs 46.7％），提示加用维生素K 可能更为安全。ACCP-9建议，INR4.5～10时，若无出血，仅需停华法林，不建议常规用维生素K；INR≥10时，若无出血，停华法林同时加用维生素K。若发生严重出血应首选凝血酶原复合物，维生素K5～10mg缓慢静注，并补充凝血因子。 另外需要注意的是，随年龄增大，抗凝治疗严重出血风险增加。年龄大于85岁房颤患者抗凝后颅内出血风险是70～74岁者的2.5倍。AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management）试验中，严重出血者年龄平均为72.3岁，年龄每增加1岁，严重出血并发症的风险增加约5％ 。抗凝强度也是房颤抗凝出血重要的影响因素。INR＞3.0的严重出血事件发生率是INR2.0～3.0的2倍……2006年，美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）房颤指南建议年龄≥75岁的患者可考虑将INR的靶目标定为1.6～2.5。ESC 2010指南则认为2006年房颤指南的这一建议主要是基于专家意见，缺乏相关循证医学证据。队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患INR降至1.5～2.0范围时卒中风险增加2倍。 BAFTA（Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged）试验显示与阿司匹林75mg/d相比，华法林（INR 2.0～3.0）可降低老年房颤患者致死或致残性脑卒中、颅内出血或症状明显的动脉栓塞的风险52％，阿司匹林和华法林所致严重出血无显着性差异。鉴于老年房颤患者服用华法林获益，ESC 2010指南不建议将老年人的抗凝强度调整为INR<2.0，亦不建议阿司匹林替代华法林。最新的心房颤动抗凝治疗中国专家共识也推荐我国老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0～3.0）。不过，2011年美国心脏病学会基金（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/AHA/美国心律学会（Heart Rhythm Society，HRS）房颤指南仍建议年龄≥75岁者INR1.6～2.5。日本房颤指南建议年龄≥70岁的患者INR1.6～2.6。 5 误区五：忽视影响华法林代谢的食物药物 患者，男性，35岁，持续性房颤，合并扩张型心肌病、心功能不全4年，经食道超声示左房内血栓。华法林抗凝治疗3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星 0.2 ivgtt，bid，6天后INR为3.5。停用左旋氧氟沙星，华法林仍以3mg/d口服，4 天后INR逐渐降至1.56。随后将华法林调整至3.75mg，并以此剂量维持，INR控制在 1.90。 诸多因素可影响华法林的代谢，包括遗传、饮食和环境。最常见的影响因素是药物和食物。临床医生应熟知这些干扰因素，尽量避免，如无法避免则需加强监测并及时调整华法林用量。ACCP-9汇总了一些可影响华法林抗凝效果的药物和食物，详见表2。 6 误区六：合并稳定冠心病的房颤患者联用阿司匹林和华法林 患者，女性，73岁，稳定性心绞痛，一直服用阿司匹林。近期发现阵发性房颤，既往无溃疡病史。医生建议加用华法林，服药3月后，发生上消化道大出血，出血时INR为2.3。对于合并稳定性心绞痛的房颤患者是否需联用华法林和阿司匹林？SPORTIF（Stroke Prevention using an Oral Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation）试验发现联用华法林（INR 2.0～2.6）和阿司匹林使严重出血风险增加了近2倍，但卒中和心肌梗死复合终点却未较单用华法林有所减少。ACCP-9建议房颤合并稳定性冠心病患者应单用华法林。 房颤患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后一定时期内二联抗血小板的主要目的是预防支架内血栓形成，能够有效地降低PCI术后非致死性心肌梗死、再血管化和严重出血发生率。但房颤患者PCI术后是否应该继续抗凝呢？需慎重考虑以下因素：1. 房颤卒中、体循环栓塞和死亡风险，2. 支架内血栓导致心肌梗死和死亡风险，3. 抗栓的出血风险。一项荟萃分析发现，三联抗栓为卒中高危房颤患者带来了显着获益（CHADS2积分≥2者非致死性卒中减少35例/1000人年，非致死性心肌梗死减少21例 /1000人年，体循环栓塞减少2例/1000人年）。ACCP-9建议：卒中高危的房颤患者 PCI后，可短期联合应用阿司匹林、氯吡格雷及华法林。其中，植入金属裸支架者三者联用1个月，药物洗脱支架者至少联用3～6个月。然后可采取华法林联合一种抗血小板药物治疗至1年。1年后若无冠脉事件应长期华法林抗凝治疗。 7 小结 抗凝预防血栓栓塞并发症是房颤治疗的重要内容，目前依然存在不少认识或治疗误区。临床实践中，应遵循指南精神，规范房颤抗凝治疗以最大限度地降低卒中率、改善房颤患者生活质量及预后。 |
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