抗体药物研发现状和发展趋势

本文根据三生制药集团研发总裁兼首席科学官朱祯平博士在第三届临床研究质量学术研讨会议中的报告整理。请点击查看高清图片。

整理|尹璐 

同写意志愿者

国际抗体药物研发现状

 

截至2005年，美国FDA批准抗体药18个，由于安全性因素或适应症改变，有一部分退市，其中两个退市一次，后经补充更多安全性和疗效数据后又重新被批准上市。目前，这18个抗体药中有的已没有市场，还有几个是销售额超过30亿美元的重磅炸弹。

到了2012年，FDA批准的抗体药已有31个，进展巨大。

橘色为获批的肿瘤药，黑色为其它领域药。

2012年，行业曾预测，到2014年，FDA批准的抗体药将有50余个，销售量将达600亿美元。该预测不但实现，而且行业发展已超过大家最乐观预期。

截至目前，FDA批准抗体药70多个，特别是2014-2017年间就批准了30多个。随着人们对疾病的进一步认识、新靶点的发现、技术的发展、抗体商业化生产瓶颈的突破，以及大药厂巨额资金的投入，抗体行业飞速发展。

从2012年到2017年，抗体销售每年增长率基本在10%以上，大大高于制药行业平均增长水平。去年已接近900亿美金的市场，今年毫无疑问将超过1000亿美金。

 

2010年，全球十大畅销药中有四个抗体和一个融合蛋白，大分子占了销售额的46%。今天，全球十大畅销药中五个抗体药，三个其他类生物药，大分子销售额已超过83%。大分子的进步有目共睹。

 

目前，抗体药市场，仍由肿瘤、自身免疫两大领域主导。随着人们对疾病了解的不断加深、抗体技术的不断进化，抗体药在心血管、神经系统疾病、痛风、感染和神经系统疾病等并非传统的抗体药适应症领域也慢慢渗透。这是抗体药发展的新方向。

从靶点来看，人类基因都已测序，大概有2.5万~3万个基因，编码5000~7000个蛋白质可能成为药物靶点。现在上市销售的所有药物加起来也就几百个靶点，即仅十分之一的靶点有药可用。而已获批的抗体药物靶点仅26个，目前这些靶点都集中在细胞表面蛋白以及可溶性因子，这是小分子药物的专长，对细胞内靶点还没有用抗体治疗，因此还有很大发展空间。

国际抗体药物研发趋势

新靶点/新机理

 

首先，有新靶点/新机理最好，但可遇不可求。比如目前国际市场是300亿美元的抗肿瘤坏死因子TNF，是发达国家重点投资的靶点，中国在对这一靶点的跟踪相对落后；全球有164个药物针对PD1和PDL1，其中50个药物在进行临床试验，包括34个抗体，共1502个临床试验在全球进行，其有1100个试验是和其他药物联合使用。这个靶点最早进入市场的抗体来自施贵宝，今年上半年其销售额接近30亿美金，第二个进入的默克销售额15亿，第三名罗氏大概占两亿多，第四名阿斯利康的销售额已经非常低。所以，优先进入市场是非常重要的，将来市场竞争会更加激烈，投资回报率是大问题。

新技术/新分子的开发

 

利用不同的方法和技术针对有限的靶点开发出新的更安全有效的抗体产品。

新的治疗方案/新的开发策略

 

• 增加抗体有效性和成功率：新方案/新策略

 

适应症选择：基于对疾病机理的认识，同样的抗体，可选择不同适应症。

 

• 病人选择：生物标记物的选择

最直观的，比如赫赛汀抗体，用免疫组化或者用FISH（注：荧光原位杂交）对HER2扩增的病人使用。像PD-1抗体，对有高突变负荷的肿瘤病人，或者在直肠癌里面，对有错配修饰缺陷的病人使用。

 

• 临床策略：新的联合用药

临床联合用药对肿瘤尤为重要，最早是三四个化疗药叠加，后来是生物药和化疗药合用，然后是生物药和生物药合用，现在是所有药都和PD-1、PD-L1抗体合用。这是趋势，也是肿瘤治疗的特点。

 

• 临床方案：创新的方案设计

默克的PD-1抗体在美国首次获批时所有结果都来源于一个超过1000例病人的临床I期结果。这1000多例病人包含了许多不同类型的肿瘤。所以临床方案的设计和实施在严峻的竞争环境中对成功与否是非常关键的。

 

国内抗体药物研发现状和挑战

 

我国生物行业面临很好的时机，包括国家政策支持、药监局改革，还有市场巨大的潜力。生物药对于中国病人的渗透率、使用率都在提高。过去5年，我国生物药增长率远远高于小分子药，但跟全球相比，还有很大差距。

目前全球抗体销售过一千亿美元，而中国去年销售额大概10亿美元，只有国际市场的百分之一的水平。有很多原因，比如，抗体药物昂贵，医疗商业保险体系跟不上，无论是病人使用还是医生开处方都会有考量。

 

国内只有22个抗体药物上市，其中12个都是进口的，销售额占了国内抗体市场的80%以上。

国产抗体批了十个，前四个都是鼠源性的抗体，目前基本没有销售；第五个百泰生物的人源化抗EGFR抗体销售额有五亿人民币；第七到第十个不是传统意义上的抗体，而是Fc融合蛋白，七八九是TNF受体-Fc融合蛋白，去年销售加起来不到十五亿；第十个是VEGF受体-Fc融合蛋白，销售5亿左右。国内外抗体市场差距还是比较大的。

国内抗体研发形势非常好，现在大家意识到抗体的重要性，很多企业都在投入大量的资金。但重复扎堆申报现象严重，国内Avastin抗肿瘤生物仿制药目前已经有26家公司申报，14家开展临床，9家批准临床还未开展，3家正在申报。PD-1、PD-L1国内公司也有大概20家已经报药监局，十余家在做临床试验。虽然布局非常广，但也造成临床资源不足。施贵宝、默克、罗氏等跨国企业的临床试验也在同时进行。

 

药监局改革之初，中国有临床试验资质机构仅六、七百家。有经验做I期临床的仅一百多家。如此多的仿制药、新药、相同靶点，药企都去做，对临床试验造成很大压力。有些单位临床I期试验要等一年，并不奇怪，因为没有临床中心和医生可以接单，也没有足够病人供筛选入组。跨国药企在中国做临床试验有自身的优势，从经验、产品到资金等方方面面给国内企业带来冲击。随着药监局新政出台，临床试验机构今后将不再实行资质制，但作为药企，仍要找放心、有资质的机构，但这样的机构并不多。

另外一个严峻的问题就是研发投入。做新药周期很长，投入很大。中国200多家A股上市药企，有144家研发投入小于一亿，投入一到十亿的不到六十家。拿行业老大恒瑞来说，研发投入占销售额的10.68%，去年投入12亿左右。

跨国企业去年研发投入第一名是罗氏，超过100亿美元。去年国内全部药企研发投入加起来约420亿人民币，大概60几亿美金，其中生物药研发投资约35亿美元。就是说，国内药企在生物药研发上的投入加起来只相当于位于排名第13的一家跨国药企。

基于国内上市公司报告的不完全的统计，中国药企做生物药IND费用从1000万到5500万不等，平均一个IND需2000~3000万人民币。

过去十年，国家支持医药创新政策的不断进步，还有许多海归回国，把先进技术和先进研发文化带回来，加上近年国内VC资金非常充裕，我国生物制药还是取得长足的发展。

 

三生国健2004年率先在国内开始进行“重组抗HER2抗体注射液”（商品名字是赛普汀）的研发和临床试验。当时全世界都还没有生物仿制药的概念和思路，所以三生国健完全是按照新药的思路对该抗体进行开发。经过了十年坚持不懈的努力，2014年完成临床III期试验，达到预定的安全有效的临床终点。当年也通过了药监局专家委员会新药的通过。但是准备生产现场核查过程中，药监局发布了临床核查通告，所以撤回并进行了全面仔细的临床核查，目前这个核查已经基本结束。如果一切进展顺利最终获得批准上市，这个药可能成为中国最早自主研发成功的生物药大品种。在生物仿制药方面，复宏汉霖和嘉和都有 Herceptin 仿制药在临床III期研究。另外，对于抗CD20抗体的开发，三生国建、复宏汉霖，信达都在临床III期，可以预见，中国第一个生物仿制药将从此战队中诞生。

 

目前信达、恒瑞，正大天晴等很多中国公司在走创新和国际化的道路，将自己的产品转让到国外。国内企业必须紧密跟上，创新和国际化是我们的必经之路。