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完成了前面的「升白针系列」之后，小鱼编辑想继续「升血小板针系列」，当时我就犹豫了，一直拖到现在。原因嘛，白细胞减少在肿瘤患者中诊断简单， G-CSF 应用经验成熟、效果好，所以任务完成起来比较轻松。 但肿瘤患者的血小板减少远不是这种情况，涉及到一系列表现为血小板减少的肿瘤并发症的鉴别诊断，「升血小板针」也远不如「升白针」的效果明显，同时还涉及血小板成分输血的问题，是一件「费力不讨好」的差事。 但既然血小板减少是肿瘤科医生经常要面对、难以回避的问题，那不妨查查文献，结合自己的临床体会，写点儿东西，算是和各位探讨。 随着高强度化疗的出现，以及一些新药的临床应用，化疗诱导的血小板减少症（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia，CIT）逐渐引起人们的关注。出现 CIT 后，后继的治疗可能会延迟或减低剂量，从而使患者的疗效受到影响。一些严重的血小板减少患者，不仅生活质量受到影响，而且为预防重要脏器出血，需要输注血小板，还增加了治疗的费用。 说到化疗后血小板减少的处理，有些人会说，这有什么呀，不就是打打升血小板针、严重的时候输输血小板吗？实际上，问题似乎并不是这么简单。
通过两期内容，我们试着来回答以上几个问题。 1 CIT 的诊断 CIT 简单的说就是「化疗后的血小板减少」。在诊断时，要考虑前期的化疗方案和血小板减少发生的时间两个因素。 从化疗方案讲，CIT 多发生在接受含铂类制剂和吉西他滨方案化疗的膀胱癌、卵巢癌和肺癌。 从血小板减少发生的时间来讲，因为血小板的正常寿命是 8 到 10 天，所以血小板一般是在化疗后 7 天开始下降，化疗后 14 天达到最低点。之后缓慢上升，在 28 天到 35 天恢复到基线水平。 伴随着血小板系列的「抑制」，患者常常同时会有白细胞的减少。如果患者情况基本符合上述「规律」，诊断还是比较有把握的。如果存在任何的「疑点」，就要警惕患者是否存在 CIT 之外的其他情况，即其他可能引起血小板减少的疾病。 2 CIT 的鉴别诊断 1 EDTA 相关假性血小板减少症，是偶尔「愚弄」临床医生的一种情况。我们抽取血常规的试管是采用 EDTA 抗凝的，但 EDTA 可以使某些患者血液中的血小板聚集，从而导致检测数值明显低于实际的血小板计数，即「EDTA 相关假性血小板减少」，而患者血小板实际上是正常的。 临床医生遇到这种情况的第一感觉就是「患者好好的，没有一点儿出血的表现，怎么血小板就这么低呢？」，这时将血液标本涂片，镜下观察会见到血小板的数量并不少，但有明显的聚集现象，从而提示诊断。确定诊断的方法，是送检枸橼酸钠抗凝的标本，如果更换抗凝剂后检测血小板正常，就可以诊断 EDTA 相关假性血小板减少症了，患者的血小板计数是完全正常的，不用干预。 2 骨髓转移癌是肿瘤血行播散的结果，以乳腺癌和肺癌等常见。肿瘤细胞浸润骨髓造血的「沃土」，导致血细胞减少，除了血小板减少外，还常常伴随有贫血。骨髓转移癌的确诊依靠骨髓涂片或活检见到成团的癌细胞。 有时，在肿瘤患者的外周血涂片中见到了幼稚红细胞或幼稚粒细胞，也要考虑骨髓转移癌，其形成的原因，是肿瘤细胞骨髓浸润以后，破坏了骨髓的屏障，使骨髓中未成熟的血细胞提前释放到外周血，有人甚至说幼红/幼粒细胞血症是骨髓转移癌的特征。 骨髓转移癌代表着肿瘤的广泛播散，一般没有特别有效的治疗手段，以对症支持、必要的成分输血治疗为主，就像地里面长满了杂草，促造血的细胞因子再怎么「催」，作为庄稼的血细胞也很难见到明显的起色。而此时的化疗，即便能够进行，也要倍加小心，因为骨髓的代偿能力已经很差了，化疗后的血细胞减少会更加严重。 3 肿瘤的广泛播散和组织浸润，会激活凝血系统，导致 DIC，即弥散性血管内凝血，这在胃腺癌和胰腺癌中比较常见。DIC 会进一步消耗血小板，导致患者出现难以纠正的血小板减少。DIC 的特征之一是凝血功能异常，所以，如果肿瘤患者在血小板减少的同时，出现了凝血的异常（尤其是 D-Dimer 和 FDP 升高，纤维蛋白原下降），就要警惕 DIC 了。 DIC 的诊断，要求有基础疾病（肿瘤，尤其是分期晚的肿瘤）、出血表现（常常是穿刺部位的出血、瘀斑）和实验室检查的异常（具备血小板减少、PT 或 APTT 延长、D-Dimer 升高等指标中的三项）。DIC 实际上是肿瘤晚期并发症，原发疾病不能控制的话，对于 DIC 也常常无能为力。DIC 的血小板减少是消耗过多导致的，骨髓中可以见到巨核细胞代偿增生的表现，不论是输注血小板还是应用促血小板生长因子，效果都不理想。 除了肿瘤的广泛播散外，感染也可以引发 DIC，而肿瘤患者免疫缺陷、化疗后合并感染是比较常见的，这进一步增加了肿瘤患者 DIC 诊断与处理的难度。 4 脾脏肿大，大量的血小板在脾脏潴留、消耗，导致患者血小板的减少。肿瘤患者脾功能亢进多见于肝炎后肝硬化继发肝癌的患者，诊断包括脾大、血小板减少和骨髓巨核细胞代偿增生三条依据。治疗上主要是脾切除或脾脏栓塞，内科治疗再次显示出无能为力的遗憾。 5 ITP 在肿瘤患者中也是比较常见的。ITP 的特点是，除了血小板的减少以外，白细胞、血红蛋白以及凝血功能一般是正常的，即便患者的血小板处于比较低的水平，出血表现也往往不明显。ITP 的发病，是体内产生了针对血小板的自身抗体，导致了血小板在脾脏等部位的过多消耗。 补充的外源性血小板常常短期之内遭到破坏，所以你前一天输血小板，第二天化验显示血小板仍旧「纹丝不动」。ITP 要根据患者的血小板水平和临床的需要来确定是否治疗，主要的治疗选择包括皮质激素、静脉丙种球蛋白和促血小板生长因子。 6 感染不仅可以加速血小板的清除，使血小板的寿命缩短，还可以导致消耗性凝血病，使血小板过多的消耗，后者发展到一定程度即 DIC。感染相关血小板减少的处理，主要是积极有效的抗感染治疗。但需要注意的是，治疗感染的药物中，万古霉素、利奈唑胺和更昔洛韦，均可以引起骨髓抑制、血小板减少，对此要「提高警惕」。 综上，对于一位合并血小板减少的肿瘤患者，经过谨慎的鉴别诊断，除外了上述其他原因导致的血小板减少，最终诊断为「化疗诱导的血小板减少（CIT）」，那进一步的治疗该如何选择呢？我们下一期再来一起探讨。 本文作者：河北医科大学第四医院血液内科 刘海生 |
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