银屑病和白血病，是先有鸡还是先有蛋？

一．病例资料

患者，男，67岁，躯干及四肢反复起鳞屑性红斑10余年，于入院前3月余，无明显诱因出现头晕、乏力、心慌、气短，活动后明显加重，不思饮食，并伴有膝关节酸困不适，无发热、寒战，无明显咳嗽、咳痰，无鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜。患者未予重视，近日自觉上述症状进行性加重，为求进一步系统诊治，前来我院就诊。我院急救中心查血常规示：WBC 0.91×10^9/L(↓)，RBC 1.11×10^12/L(↓)，HGB 47g/L(↓)，PLT 12×10^9/L(↓)。遂以“全血细胞减少原因待查”收住我院血液科。查体：T 37.3℃，贫血貌，全身皮肤及粘膜苍白，睑结膜苍白，口唇及四肢末梢甲床苍白，全身浅表淋巴结未触及肿大，肝脾肋下未触及。皮肤科情况：躯干及四肢躯干及四肢伸侧皮肤可见大小不等红斑和鳞屑性损害，部分为浸润性斑块，表面覆银白色鳞屑。患者于10余年前确诊为寻常型银屑病后，曾尝试过多种药物治疗，具体药物不详，近2年长期口服甲氨蝶呤片治疗。

二、实验室检查

血常规：WBC 0.91×10^9/L(↓)，NE 6.6%(↓)，LY 90.1%（↑），MO 3.3%，RBC 1.11×10^12/L(↓)，HGB 47g/L(↓)，PLT 12×10^9/L(↓)。凝血功能：PT 14.0s，APTT 26.7s，Fbg 1.08 g/L(↓)，FDP 64.5mg/L（↑），D-dimer 7700μg/L（↑），AT:A 54%(↓)。贫血三项：铁蛋白 425.7ng/mL，叶酸 3.70nmol/L(↓)，维生素B12 237.0pmol/L。直接抗人球蛋白试验：阴性。自身抗体全套：均为阴性。传染病四项：HBsAg(-)，抗-HBs(+),抗-HBc(+)，HBsAg(-)，抗-HBe(+)，抗-HCV(-)，抗-TP(-)，抗-HIV(-)。骨髓穿刺髓片分类计数：原粒4.0%，早幼粒80.5%，中性晚幼粒1.0%，中性分叶核0.5%；中幼红1.0%，晚幼红2.5%；G:E=24.6:1；淋巴细胞10.0%，网状细胞0.5%。外周血片分类计数：早幼粒2%，淋巴细胞98%。          

三、诊疗经过：

入院后积极完善相关辅助检查，心电图示：窦性心律，心电轴不偏，异常心电图—完全性右束支传导阻滞，部分ST-T改变；腹部B超示：胆囊结石，肝、胰、脾、双肾未见明显异常；胸部CT示：双肺炎性改变，双侧胸腔积液、右侧叶间裂积液并双侧胸膜增厚；骨髓穿刺涂片示：多考虑AML-M3骨髓象，建议做染色体核型分析及融合基因检测。流式细胞术：符合APL免疫表型，请结合FISH-PML-RARα检查结果综合考虑。染色体核型：46,XY,del(7)(q31),t(15;17)(q22;21)[10]。PML-RARα融合基因：阳性。综合上述检查结果，确诊为：急性早幼粒细胞白血病。遂给予全反式维A酸化疗，以及止血、补充凝血因子、纠正贫血、抗感染、平喘、化痰、利尿等对症支持治疗，疗程中患者出现呼吸道及泌尿系出现症状及凝血功能明显异常（PT 20.4s，INR 0.67，APTT 28.2s，Fbg 0.54g/L，TT 25.1s），患者家属主动要求出院，建议继续住院治疗并定期随诊。

四、文献复习

急性白血病和银屑病的关系一直为国内外学者所关注。最早的认识是予细胞毒药物(诱变剂)治疗银屑病后出现急性白血病。最常见的是乙亚胺及其衍生物乙双吗啉。亦有在予丙亚胺治疗银屑病后诱发白血病的报道。急性髓细胞白血病（AML）是造血干细胞克隆性疾病，是一组高度异质性的恶性血液病，经常伴有染色体重现性异常。而银屑病是遗传和环境等多种因素相互作用的多基因遗传性疾病，确切机制不清。AML与银屑病的关系近年来受到国内学者关注，国外研究相对较少。有研究认为是药物诱发染色体畸变导致白血病，也有研究报道银屑病患者本身存在易患白血病的倾向，伴银屑病的AML患者更容易出现染色体非重现性结构异常。

银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，具体发病机制不明，但一般认为T细胞的活化及其引起的后续免疫炎症反应是银屑病发生和发展的关键环节。乙双吗啉及其衍生物作为免疫抑制剂，其作用机制为抑制DNA的生物合成并对体液免疫有抑制作用，早期因不良反应小而应用于银屑病的治疗，但随后出现了大量银屑病合并白血病的报告。有关研究证明，乙双吗啉为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，可以导致染色体断裂和易位，引起治疗相关性白血病，特别是伴有(15；17)易位的急性早幼粒细胞白血病(AML-M3)多见，因此1984年国际上将其列为禁用药物。国家食品药品监督管理局于2002年10月发出停止生产和销售此种药。但在临床中发现从未服用乙双吗啉甚或未服用任何治疗银屑病药物的患者亦有发生白血病的情况，进一步研究发现，乙双吗啉治疗相关性白血病最常见的是AML-M3，其次是AML-M2b，而既往大规模的白血病流行病学调查显示，AML-M2a和M5是AML中最常见的，其次才是AML-M3，以上结果提示，银屑病患者发生白血病的类型与无银屑病的白血病患者的类型存在差异，银屑病并发白血病最常见的类型是AML-M3，其特点是异常早幼粒细胞无限增殖伴分化受阻，95％以上的患者具有t(15；17)染色体异常使15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因(PML)与17号染色体上的维A酸受体仅(RARα)基因融合，表达PML/(RARα)融合蛋白。AML-M3是白血病中可以用全反式维A酸(ATRA)达到完全缓解的疾病。同ATRA一样，砷剂也仅用于AML-M3的治疗。而对于银屑病的治疗，无论是ATRA还是砷剂，也都是有效的，二者在治疗上存在共同点。

国内外均有大量有关银屑病合并白血病的报道，且部分患者与治疗并无相关性。以下报道则更能引起注意，2004年高源香等报道了姐弟同一年龄先后患银屑病合并急性粒细胞白血病2例，且弟弟患银屑病未经治疗，此报告表明，银屑病不仅与遗传有关，推测银屑病与白血病间有着某种联系。有文献报道，患有严重银屑病的患者在并发白血病进行同种异基因骨髓移植后其银屑病也随之痊愈，并且随访多年未复发。国内有学者采用免疫组化方法和原位杂交法研究发现在银屑病患者进行期斑块状皮损中PML蛋白表达高于相邻非皮损区及恢复期皮损，而正常表皮基本不表达PML蛋白，并且PML蛋白表达强的部位角质形成细胞凋亡明显，推测PML蛋白表达增加所致的诱导凋亡增加可能是角质形成细胞过度增殖的自稳机制，而长时间的过度表达可能增加PML基因的突变。应用他扎罗汀(主要成分是维A酸)治疗银屑病，PML表达降低非常显著。提示他扎罗汀可能通过某种机制来调节表皮PML的基因表达，从而抑制银屑病表皮细胞增殖，并诱导其正常分化。

既往认为，银屑病继发的白血病是某些药物(诱变剂)导致的治疗相关性白血病，目前很多学者则认为，银屑病患者基因组存在不稳定性及DNA修复能力的缺陷，有易患白血病的倾向，且以AML-M3多见，而PML基因是参与AML-M3的关键基因。PML基因的功能及其在银屑病皮损中表达增高可知其在银屑病发生发展过程中起重要作用，而银屑病患者的PML基因是否存在致病性突变及其在银屑病患者血液系统中的表达情况尚待研究。