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anoctaminopathy是由ANO5基因突变导致anoctamin5蛋白表达异常而出现临床表型各异的一组常染色体隐性遗传性骨骼肌疾病。目前认为anoctaminopathy是常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良（limb girdle muscular dystrophy，LGMD）、Miyoshi肌营养不良（Miyoshi myopathy dystrophy，MMD）和无症状高肌酸激酶血症的常见病因之一。迄今国外已有数百例报道，2017年国内通过基因检测确诊1例。我们通过对anoctaminopathy的病因、临床表型、肌肉病理、影像学检查及基因检测的最新研究进展进行综述，为临床识别和鉴别该疾病提供参考。 一、概述2007年，加拿大学者Jarry等首次报道了14例法裔加拿大患者以股四头肌和肱二头肌不对称萎缩及无力为主要表现的一种新型的常染色体隐性遗传LGMD，并将其命名为LGMD 2L，且通过连锁分析将致病基因定位于11号染色体短臂1区。2010年，Bolduc等报道了anoctaminopathy的另一表型MMD3，即以肢体远端肌无力和萎缩为主要临床表现，确定ANO5是LGMD 2L、MMD3的致病基因。此后，国外相继报道了该病，并发现了新的临床表型，即无症状高肌酸激酶血症。该病多集中于欧洲人群，男女均可发病，男性好发，且男性患者临床症状更为严重，出现这种性别差异的原因目前仍不明确。anoctaminopathy的发病率约为1-2/100000，是欧洲北部地区LGMD 2型第3大常见病因，在非欧洲国家多为个案报道。患者的发病年龄为20-70岁，典型的临床特征为成年晚发的肢体近端或远端肌无力、肌萎缩，肌肉受累呈不对称性，血清肌酸激酶水平显著升高，男性发病年龄较女性早且肌肉受累症状更重。该病的进展相对缓慢，发病数十年仍能保留行走能力，心脏及呼吸功能通常保持正常，患者生存期限基本不受影响。 二、病因及发病机制anoctaminopathy的致病基因为ANO5，位于染色体11p14.3上，全长2.7kb，由22个外显子组成。其编码产物anoctamin5是一种跨膜蛋白，属于anoctamin/TMEM16蛋白的家族成员，该家族成员大部分是钙依赖氯离子通道。anoctamin5不仅在骨骼肌、心肌和甲状腺中高度表达，在生长期的软骨细胞和成骨细胞上也有表达，其突变可以导致一种罕见的常染色体显性遗传骨骼综合征，称为Gnathodiaphyseal dysplasia。目前anoctamin5的生理功能以及导致anoctaminopathy的分子病理学机制尚未完全阐明。由于anoctaminopathy与DYSF基因缺陷导致的Dysferlinopathy临床表现存在重叠，两者均能以LGMD或MMD为表现，故学者们推测anoctamin5蛋白功能可能与dysferlin类似，参与肌细胞膜的融合和修复。近期Griffin等研究显示，ANO5基因敲除小鼠在激光诱导损伤后，单核成肌细胞出现融合缺陷从而导致再生障碍以及多核肌管的修复障碍，提示anoctamin5蛋白在肌纤维膜动力学上发挥重要作用。 三、临床分型anoctaminopathy临床异质性较大，可出现无症状高肌酸激酶血症、运动不耐受、肌痛、肌无力等表现。anoctaminopathy主要分为3种临床表型：LGMD 2L、MMD3和无症状高肌酸激酶血症。不同的患病家系临床表型不同，甚至同一家系中临床表型也不完全相同。男性患者以LGMD 2L多见，MMD3较少见。
LGMD 2L是anoctaminopathy患者常见的表型之一，其典型的临床特点包括成年晚发的慢性进展性肢体近端肌无力及萎缩，常以股四头肌不对称性萎缩为表现，可伴有腓肠肌肥大，上肢近端受累少见，极少数患者可出现上、下肢近端肌肉同时受累，亦有患者出现股四头肌肥大。实验室检查可见血清肌酸激酶显著升高；肌电图呈肌源性改变；影像学检查可显示不对称性肌肉受累；肌肉病理呈肌营养不良样改变。通常女性LGMD 2L患者的肌肉症状较男性轻微，在出现明显肌无力症状前可表现为无症状或仅出现肌肉僵硬、肌肉痛性痉挛、运动不耐受、运动后肌痛等非特异性肌病症状，部分患者因反复出现肌红蛋白尿而就诊。有研究表明LGMD 2L患者肘关节屈曲力量严重下降，但肩部外展力量相对保留，这一特点可能为临床鉴别诊断提供线索。LGMD 2L一般进展缓慢，发病数十年仍能保留行走能力，部分患者后期需依靠轮椅生活。
MMD3表型以腓肠肌无力和萎缩为主要特点，出现脚趾站立和行走困难，可呈不对称性，疾病早期可仅表现为运动耐力降低、非特异性肌痛或劳力性疲劳，随着疾病的进展，肌无力可向近端扩展，出现上下楼困难。实验室检查示血清肌酸激酶水平升高，典型的骨骼肌病理呈肌营养不良样改变。日本Kida等报道了1例MMD3患者合并有生殖器发育不良，这一现象在其他研究中尚未被发现。
无症状高肌酸激酶血症是anoctaminopathy患者主要的表型，患者无肌肉受累的临床表现或者仅表现为运动不耐受、运动后肌痛、肌肉痛性痉挛、肌肉僵硬等肌肉受累的非典型症状，而无肌无力、假性肥大、肌萎缩等典型的肌肉受累症状。血清肌酸激酶水平可升高至正常上限的1.5倍以上。无症状高肌酸激酶血症或非典型症状可以作为anoctaminopathy患者的一个孤立性表现，也可以是出现肌肉受累表现前的早期阶段。
anoctamin5蛋白能够在心肌细胞上表达，但anoctaminopathy患者心脏受累的报道并不多见。法国Wahbi等在19例anoctaminopathy患者中发现2例存在扩张型心肌病，提示扩张型心肌病可能是ANO5基因突变的潜在并发症。Witting等通过对40例anoctaminopathy患者进行心脏评估，发现这类患者患室性心律失常的风险增加。此外，还有报道称anoctaminopathy患者可出现PQ间期缩短。 四、实验室检查1. 肌酸激酶：多项研究结果均表明anoctaminopathy患者的肌酸激酶水平高于正常范围，通常可升高到正常值的几倍甚至数百倍。男性患者的肌酸激酶水平较女性偏高。但患者的肌酸激酶水平与疾病症状的严重程度无关。 2. 肌电图：anoctaminopathy患者的肌电图呈肌源性损害，表现为时限短、波幅低的多相运动单位电位和早期募集，感觉神经传导速度通常正常。 3. 肌肉MRI：anoctaminopathy患者典型的MRI表现以大腿及小腿后群不对称性肌肉受累为主要特点，大腿前群肌、股薄肌及缝匠肌相对保留，肌肉MRI短时回复序列表现为高信号。有报道患者肌肉MRI显示孤立性双侧半腱肌受累。相关研究提示无症状的年轻患者肌肉MRI可完全正常；无症状年长患者的肌肉MRI能观察到不同程度的肌肉受累，且随着病情进展，肌肉受累的范围逐渐扩大。对于无症状患者，可通过肌肉MRI来确定骨骼肌活体组织检查（活检）部位，同时可以用于早期判断患者的肌肉受累情况及严重程度。
4. 肌肉活检病理改变：anoctaminopathy典型的肌肉病理特点为肌纤维的大小不等、坏死、再生、结缔组织的增生等改变，部分患者的活检结果可为正常。anoctaminopathy患者的肌肉病理可观察到肌纤维内的炎性细胞浸润并侵入非坏死肌纤维，呈坏死性肌病样改变，部分可出现镶边空泡。另外有报道称anoctaminopathy患者的肌纤维周围及间质血管壁上有淀粉样物质沉积，其性质尚有待进一步研究证实。近期，芬兰学者Vihola等研究发现anoctaminopathy患者骨骼肌细胞膜上的anoctamin5蛋白表达水平显著下降，他们试图通过免疫组织化学染色的方法检测anoctamin5蛋白的表达情况，但并未成功。有学者发现该类患者的dysferlin、calpain-3、merosin等蛋白的表达水平均出现下降，这一现象是否与anoctamin5蛋白的表达异常有关尚不明确。
5. 基因检测：anoctaminopathy患者的基因检测可发现致病基因ANO5存在纯合或复合杂合突变。至今已发现多种突变类型，包括错义突变、无义突变、点突变、小片段缺失、插入和剪切位点突变等。欧洲国家报道称最常见的突变类型是5号外显子c.191dupA和c.2272C＞T，2015年，日本报道的首例MMD3患者ANO5基因存在c.1178G＞A纯合突变，近期报道的1例LGMD2L患者ANO5基因存在c.2394dup纯合突变。ANO5基因突变位点较分散，没有明确的突变热点，因此不能通过筛查1-2个常见的突变位点来做出诊断。迄今为止尚未发现临床表型与基因型之间的关联性。
6. 其他：虽然anoctaminopathy患者出现心脏受累的报道较少，但近期研究发现2例anoctaminopathy患者临床表现为持续性高肌酸激酶血症及运动耐力下降，心脏检查显示心功能不全，提示心脏受累可发生在肌无力症状出现之前。因此对于这类患者，进行心脏检查仍然十分必要。 五、诊断及鉴别诊断anoctaminopathy患者的临床表现并无特异性，这就给临床诊断带来了很大困难。尤其对于女性患者，通常无症状或症状轻微，疾病进展极其缓慢，容易诊断延迟。临床上对于表现为典型的不对称受累的LGMD、远端型肌病或非特异性的肌病症状患者，结合血清肌酸激酶升高、肌电图提示肌源性改变、肌肉MRI以大腿及小腿后群肌肉受累为主要特征，需考虑anoctaminopathy的可能，进一步行骨骼肌活检及基因检测有助于明确诊断。因anoctaminopathy患者血清肌酸激酶水平显著升高，若活检发现淋巴细胞浸润或镶边空泡，极易被误诊为肌炎或包涵体肌炎，早期诊断可使得这类患者免于使用免疫抑制剂治疗。抗-dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色示肌纤维膜dysferlin蛋白表达正常，可与dysferlinopathy进行鉴别。少数患者因出现天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶等血清酶升高而被误诊为肝脏疾病，部分患者甚至行肝活检以明确病因。 六、治疗及预后对于这类疾病至今尚无有效的根治措施，临床医生需要对anoctaminopathy患者进行生活方式的指导。因剧烈的运动可导致血清肌酸激酶水平升高，甚至有发生横纹肌溶解的风险，因此anoctaminopathy患者应该避免过度劳累及过度的负重训练。近期Vissing等研究显示，指导性有氧训练对于提高患者的氧化能力及肌肉力量是安全有效的。anoctaminopathy患者的预后通常良好，生存期限通常不受影响。Papadopoulos等对20例无症状高肌酸激酶血症的这类患者随访观察5年，发现80％的患者未出现肌无力症状，其长期转归仍需进一步随访。但极少数患者的病情也会出现进行性恶化。 七、总结和展望anoctaminopathy是由ANO5基因突变导致的遗传性骨骼肌疾病。临床关键区别点在于成年晚发、肌肉受累呈不对称性、男性发病年龄较女性早且肌肉受累症状更重等。基于anoctaminopathy患者临床表型的多样性，详细的临床资料收集及专科体检对疾病诊断至关重要，骨骼肌活检及基因测序技术则有助于达到确诊目的。对于无症状高肌酸激酶血症患者，需要除外anoctaminopathy的可能。目前这类疾病尚无有效的根治措施，预后通常良好。anoctaminopathy在亚洲人群中报道较少，需要更大样本量的病例资料进行临床和分子生物学分析，也为进一步探索其发病机制及治疗方法提供支持。
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