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最近，我们的微信群里有很多医生提出来该如何正确评估患者卵巢功能的问题，于是我们将王若光教授很久前指导我们的聊天记录调出来，做了整理，希望能够对广大妇产科医生有所帮助。 病例来源：  2016.2.28  “天天向上”妇产群（一） 李荔 中国中医科学院望 王老师，都说AMH（抗苗勒氏管激素）对于判断卵巢功能比其它指标更直接和准确，那么它确实具有特异性和敏感性吗？比如今天有一位33岁的患者来开化验单，月经不大好，但是我没有详细问，多次检查早卵泡期FSH（卵泡刺激素）都是20mIU/ml以上，而AMH 为2.26ng/ml，辅助生殖失败一次，这种情况怎么评判她的卵巢功能呢？ 王若光 教授 P（孕酮）、T（睾酮）、E2（雌二醇）的相关性 卵巢（孕、雄、雌）激素是腺内转化激素，决定女性生殖并与几乎所有系统器官具有效应关系和强大生物活性。孕烯醇酮通过二个途径不断芳香化转化为雄激素和雌激素。孕激素与雌激素具有多种拮抗作用和协同作用，在妊娠黄体维持中，孕、雌关系尤为密切，并与雄激素具有协同作用，在妊娠维持中发挥作用。 雌低雄低与卵巢功能减退相关。卵泡早期雌激素水平稍高于基础值，排卵期及黄体期雌激素水平不够，也多是卵巢储备不足的表现。排卵期雌激素水平低于150pg/ml，则表示雌激素过少。 孕、雄、雌激素的比例还与妊娠早、中、晚期妊娠维持有关。雌激素可增强子宫及内膜蠕动波，是导致妊娠失败的原因。孕激素具有拮抗雌激素作用。雄激素也可以增加子宫张力并与雌拮抗，在蠕动波形成中发挥作用，是维持妊娠成功的基础。高雄状态下妊娠失败增加，与雄激素影响的蠕动波以及雄、雌、孕关系的协调性不足导致种植维持困难有关，这可能是妊娠失败率增加的因素之一。相关内容还可参阅我的另外文章王若光教授专题之［妊娠维持］（1）雌激素与妊娠维持。 T（睾酮） 我们认为雄激素对于女性来说同样是激情的体现和基础。有大量临床病例可以证实，雄激素与几乎所有两性的生殖和全部系统、器官有关，包括与精神和情绪的稳定有关。 雄激素低与DOR和POI、POF等相关，主要是低雄与卵巢纤维化、卵泡闭锁有关。我们的研究认为，雄激素对判断卵巢储备不足或功能减退十分关键，低雄是卵巢储备下降或功能不足的重要标志。AMH、性激素六项反映的卵巢功能减退有同向性，与低雄所指向的卵巢功能下降或储备不足具有相关性。 卵巢储备低下的实质是卵巢纤维化程度高，我们认为雄激素水平也是卵巢纤维化的重要指标之一。卵巢纤维化从卵泡进行性闭锁、卵巢血供下降到皮质纤维化，这是不断衰老的进程。雄激素增加卵巢血供，改善卵巢血供利于改善卵巢功能。如果有增加雄激素生成的过程，可能也是阻止卵巢纤维化衰老的过程。这可能也是DHEA（脱氢表雄酮）应用于卵巢反应低下、卵巢早衰患者，认为可以改善卵巢功能和妊娠结局，提高妊娠率的原因。虽然最近的观察中并不支持DHEA具有改善卵巢功能和妊娠率的作用，但我们认为仍然值得进一步研究。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，有文献认为其能增强卵泡对促性腺激素的敏感性，增加卵泡的胰岛素样生长因子（IGF）-1水平，使妇女随年龄而下降的DHEA水平得到代偿且还有一定的免疫调节作用，可以改善卵子和胚胎质量，提高自然妊娠率。中药山药，穿龙薯蓣（野山药）中含有的薯蓣皂苷，就是DHEA，是合成性激素的基本原料，我幼时在山上常常采挖。 增加雄激素因素，可能增加卵巢储备和血供，是否利于从窦前卵泡库中唤醒卵泡进入窦前卵泡群，从而增加卵巢储备，这些需要更多的研究，我们的相关研究工作获取更多证据也正在进行中。 低雄者，妊娠维持过程，我们研究观察到易出现大月份流产、早产等，让人痛惜，提示雄激素不但在卵巢周期、妊娠早期维持具有作用，对中、晚期妊娠维持仍发挥作用。这可能与雌激素水平相对高或效应放大后导致的前列腺素合成增加有关。 女性检测出现“高雄”，或具有高雄症状时，需要检查雄激素四项AND（雄烯二酮），DHEA（脱氢表雄酮），SHBG（性激素结合球蛋白），T（睾酮）及肾上腺皮质激素及其变化，以及附件区或肾上腺区的占位病变，一些典型病例需要注意21-羟化酶是否异常。 区分长期低促与卵巢功能减退 有时候长期低促与卵巢功能减退并不易区分，我们认为，要从多个方面分析。如果合并有高雄症状既需要检查雄激素四项［AND（雄烯二酮）、DHEA（脱氢表雄酮）、SHBG（性激素结合球蛋白）、T（睾酮）］及肾上腺皮质激素等。PRL、AMH、INH-B均可协助判断。如果一定要区分，通过一些试验进行区分是基于低促（中枢性闭经）判断时使用更放心，我们临床在一些受孕迫切病例中有使用过，达到诊断治疗双重目的；如果已经卵巢功能减退，再用则存在顾虑，这些试验如下： ①克罗米芬刺激试验（CCCT）：CCCT 是在月经周期的第5～9天服用克罗米芬（CC）100mg/d，于月经周期的第3天、第10 天测定血清FSH水平，若FSH>10u/L，或两次FSH之和≧26u/L，则预示卵巢储备功能下降。 ②外源FSH刺激试验：在单次给予标准剂量FSH后，若E2和INH-B升高，则提示FSH敏感的卵泡池状态良好。该实验和AFC的关联性很强，有人认为此检测的可靠性有待斟酌。 ③促性腺激素释放激素激动剂GnRH-a 刺激试验（GAST）：GAST是在月经周期第2或3天使用超生理剂量的短效GnRH-a制剂1 次，并于给药前和给药后24h分别检测血清FSH、E2水平。若在GnRH-a刺激24h后血清FSH水平>10IU/L或给药前后血清FSH水平之>26IU/L，血清E2水平的增值<180pmol/L、血清E2增幅<1倍，为GAST异常，预示卵巢储备下降和卵巢反应不良。但费用贵，限于IVF患者，不作为常规的方法。 2 AMH与卵巢功能 抗苗勒氏管激素（AMH）主要由窦前卵泡（初级、次级卵泡）和窦状卵泡的颗粒细胞分泌，已确定是卵泡和卵巢老化的敏感指标，在最后一次月经前5年就开始下降。 血清AMH水平具有一定的稳定性，不随月经周期而波动，能反映始基卵泡发育成窦状卵泡的水平，是目前评估卵泡总体数量（包括静息卵泡）的唯一潜在标志。通过血清AMH水平能够初步判断卵巢内是否存留卵泡，是早期准确反映卵巢储备功能的理想指标。 其实做科研时大家都知道，AMH也算是一个老旧指标，只是单独依靠AMH判断并不能完全达到要求。特别是对于轴性（丘脑-垂体）或低促性原因导致的卵巢功能下降，也表现为典型的低雌系列的临床症状，也可导致卵巢缩小，窦卵泡减少，AMH可以下降。但并不是真正的卵巢功能下降，只是与窦卵泡的数量太少有关，轴性或低促时卵巢影像也会明显缩小，但其本身可能是正常的，只要恢复性轴节律时也可以看到AMH测值又会恢复到正常水平。 在PCOS状态下，卵泡具有活力时，AMH会升高，这可能是一个适应性升高。而PCOS状态下，我们的研究认识，也是一个消耗卵巢资源的过程。PCOS有二种情况，即一部分病例卵泡具有活性，符合PCOS卵巢局部功能亢进的说法，而另有一部病例没有活性，无法发育，可表现为卵巢功能减退。 因此，AMH与卵巢功能具有较高的一致性，但需要具体分析。卵巢功能的判断不能仅靠AMH，需要多指标、多个性周期，以及不同性周期时间点等综合判断。结合FSH、雄激素、雌激素以及孕、雄、雌激素之间的协调性，卵巢和性轴激素之间的协调性，卵巢容积等影像特征，窦卵泡数等等综合判断，才更能利于正确或准确判断。抑制素-B也是临床可用指标。 3 INH与卵巢功能 窦卵泡为INH的主要来源，INH是较为可靠的早期预测POF的指标之一。研究发现POF患者月经周期第3天的血中INH水平的下降要早于FSH的升高，提示血INH可作为预测卵巢功能衰退的可靠指标，而垂体分泌的FSH仅为间接指标。但是，近期研究已经不太支持使用抑制素B（inhibin，INH-B）判断卵巢功能了。 4 抗体与卵巢功能 抗卵巢抗体（AOA）、肾上腺皮质抗体（ACA）、抗颗粒细胞膜抗体、类固醇细胞抗体（SCA）、透明带（ZP）抗体和抗卵浆抗体、硒结合蛋白1（SBP1）、醛脱氢酶家族成员（ALDH1A1），自身免疫性疾病如干燥综合征相关抗体等与POF发生发展有关。 骨形态发生蛋白-15（BMP-15）是一种生长因子，来源于卵母细胞。文献认为BMP-15在卵泡发育和早期胚胎中持续表达，在胚胎基因组激活前消失，这说明BMP-15可能在生殖过程中发挥着重要作用。BMP-15在卵巢局部通过旁分泌或内分泌的形式到达作用位点，对颗粒细胞、卵泡膜细胞及卵母细胞进行调控，影响优势卵泡的选择和闭锁卵泡的形成，从而调节卵泡的生长和退化。此外，它是卵丘细胞膨胀过程中的关键因素，通过诱导表皮生长因子（EGF）受体而发挥作用。许多学者通过对卵巢早衰患者BMP-15基因错义突变的研究，提出可以将筛选BMP-15基因突变做为预测卵巢早衰风险的指标。 除此之外，经研究证实也可通过遗传改变的X染色体、FMR1、FIGLA和NR5A1基因等对卵巢功能进行评估。随着卵巢基因层面的研究不断深入，通过基因诊断作为对卵巢早衰的预测指日可待。 本话题分为上、中、下三篇，此为中篇，各位网友进入本公众号后，可查阅上篇及下篇。 |
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