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2017年悄然接近尾声，年初制定的目标都实现了吗？快跟我们一起回顾一下今年高血压领域的重大研究进展，向着2018年继续出发！ 肠道菌群： 消除盐敏感的潜在治疗靶标 以往研究证实高盐饮食可增加促炎Th17细胞数量，刺激炎症导致高血压。肠道菌群调节促炎免疫细胞和抗炎免疫细胞之间平衡，益生菌使这种平衡向抗炎方向倾斜。 德国学者Müller等对正常盐饮食（NSD）和高盐饮食（HSD）的小鼠排泄物进行分析，发现HSD小鼠中多种肠道微生物明显减少，尤其是乳酸菌。 之后，他们采用16S核糖体DNA基因测序方法鉴定减少的菌群，发现与高盐饮食关联度最强的是一种乳杆菌属细菌（Lactobacillus murinus）。 研究人员亦发现HSD组粪便中的3-吲哚乳酸和3-吲哚乙酸水平显著降低。给小鼠补充鼠乳杆菌可以提高粪便中吲哚类产物水平，这表明鼠乳杆菌是吲哚类代谢物重要来源，这些吲哚类代谢物抑制T淋巴细胞向Th17分化。 进一步研究表明，向小鼠注射乳杆菌可减少Th17细胞，降低盐敏感性高血压。 另外一项在健康志愿者身上进行的前期研究发现，高盐饮食降低多种乳杆菌属细菌丰度，同时伴Th17细胞增加和血压水平升高。 这些发现将高盐摄入与肠道-免疫轴联系在一起，提出肠道菌群将作为潜在的治疗靶点以对抗高盐饮食带来的危害。
降压目标随机分组患者 预后J型曲线 几项观察性研究结果提示，强化降压治疗（<120 mm Hg）如同血压控制不佳一样会增加高血压患者心血管事件的发生，这一现象称为高血压管理的 “J”型曲线。 有趣的是， SPRINT研究证实<120 mm Hg强效降压管理相较<140 mm Hg的传统降压管理明显增加患者获益。高血压合并糖尿病降压目标值ACCORD-BP 研究亦提示强化降压可以降低患者卒中风险。 对于以上出现的矛盾现象，有学者认为是因为观察性研究不同分组种患者基线水平不均衡所致。 Deborah等对SPRINT和ACCORD-BP两项探究不同降压靶目标的随机研究结果进行合并分析，形成了总数13 946人的新队列，发现在强化降压组和普通降压组患者心血管事件和全因死亡与实际SBP的关系中均可以观察到J型曲线。 但是非常有趣的是，J型曲线的最低点（也就是终点事件风险最低时对应的SBP值）是和患者降压的靶目标相关的，都出现在距离靶目标-3 mmHg的位置，即强化组117 mmHg，常规组137 mmHg，但是可以观察到强化组比常规组最低点更低，提示强化治疗可以更大程度降低心血管事件和全因死亡的发生。 Kalkman DN, Brouwer TF, Vehmeijer JT, et al. J Curve in Patients Randomly Assigned to Different Systolic Blood Pressure Targets: An Experimental Approach to an Observational Paradigm. Circulation, 2017 Dec 5;136(23):2220-2229.
Γδ T 细胞调节血管紧张素II介导的 高血压和血管损伤 研究提示，固有免疫与适应性免疫均参与高血压病的发生发展。在高血压动物模型中可以观察到血管外膜和血管周围脂肪组织中单核/巨噬细胞和T细胞的浸润。 最近，Guzik等观察到在输注Ang II的小鼠中，主动脉和外周血中的双阴T 细胞（CD4、CD8阴性）增加。γδ T细胞指的是T细胞受体 (TCR)表达为γδ链而非 αβ 链的T细胞亚群，约占T细胞总数的1-4%，是双阴T细胞的重要组分，在免疫反应的起始阶段发挥作用。 基于以上研究，Antoine等对γδ T淋巴细胞与高血压、血管损伤与炎症之间的关系进行了探讨。研究证实，在野生型小鼠持续性泵入Ang II 14天后，γδ T细胞数量和百分比上调，SBP增高44 mmHg，血管内皮对乙酰胆碱的反应性降低37%。 但是在Tcrδ−/− 小鼠中进行同样的Ang II泵入，没有观察到血压和血管内皮功能的变化。他们用γδ TCR特异性抗体清除野生型小鼠体内的γδ T细胞进行了进一步验证，同样没有观察到Ang II引起的SBP升高和血管内皮功能受损。 因为γδ T细胞在炎症的起始阶段发挥作用，研究者对Ang II泵入后野生型小鼠和Tcrδ−/− 小鼠的T细胞水平进行检测，发现野生型小鼠脾脏内CD4 和CD8 T细胞数量明显增加，但Tcrδ−/− 小鼠没有明显改变。 最后，研究者采集了206例高血压和正常血压者的血液样本，测定TCR γ保守区基因表达水平，与性别、年龄等因素建立多元线性回归模型，证实了SBP与 TCR γ 保守区基因表达水平相关性(R2=0.12, P<1×10-6)。 这项研究首次在动物模型中证实了γδ T细胞在Ang II诱导的高血压中的作用，进一步揭示高血压与免疫反应的关系。 Antoine Caillon, Muhammad Oneeb Rehman Mian, Julio C, et al.γδ T Cells Mediate Angiotensin II-Induced Hypertension and Vascular Injury. Circulation, 2017, 135(22):2155-2162.
老年高血压患者 强化降压干预疗效 2014年JNC指南推荐60岁以上的老年高血压患者降压靶向目标调整为150/90 mmHg，但是这一目标值自公布后备受争议，尤其是SPRINT-SENIOR研究的亚组分析结果提示，在超过75岁的老年患者中进行低于120 mmHg降压干预相较于低于140 mmHg的降压干预对心脑血管事件和全因死亡都具有优的预防作用，而且不伴有不良反应事件的增加。 Bavishi等对1965年至2016年发表的相关研究进行收集和荟萃分析，共纳入四项高质量的随机对照研究的10857名老年高血压患者，随访中位时间为3.1年。 荟萃分析结果显示强化降压组与非强化降压组相比，心血管事件发生率降低29% (RR: 0.71; 95% CI: 0.60 - 0.84)，心源性死亡减少33% (RR: 0.67; 95% CI: 0.45 -0.98), 心衰发生率降低37% (RR: 0.63; 95% CI: 0.43 - 0.99)。中风和心梗的发生率两组间没有明显差异。两组严重不良反应和肾衰的发生也没有明显的差异(RR: 1.02; 95% CI: 0.94 - 1.09) 、(RR: 1.81; 95% CI: 0.86 - 3.80)。
Chirag Bavishi, Sripal Bangalore, Franz H. Messerli, et al. Outcomes of Intensive Blood Pressure Lowering in Older Hypertensive Patients. Journal of the American College of Cardiology, 2017, Pages 486-493.
高纤维饮食和补充醋酸酯 对高血压小鼠肠道菌群调节 和高血压与心衰发展的预防作用 DASH等研究证实富水果和蔬菜饮食可降低血压水平，其他研究提示高纤维饮食增加肠道产短链脂肪酸（SCFA，其中重要产物为醋酸酯）菌群丰度，而肠道菌群失调与高血压发生发展具有相关关系。综上研究提示，肠道菌群在高纤维饮食对高血压的预防中可能起一定作用。 Marques等2017年3月发表于circulation的一篇文章证实在小鼠模型中，高纤维饮食可以增加产醋酸酯细菌丰度。这与他们团队之前证实高纤维增加粪便和血中醋酸酯的发现是一致的。 而且有趣的是，单纯补充醋酸酯也能增加产醋酸酯菌群，两者均能降低厚壁菌与拟杆菌比值。在过量盐皮质激素喂养的小鼠模型中，高纤维饮食和补充醋酸酯均可以明显降低血压、减少心肌纤维化和左心室肥厚。转录组分析结果提示醋酸酯和高纤维饮食下调心脏和肾脏Egr1、肾脏RAAS和心脏MAPK的表达。 此研究提示高纤维饮食诱导肠道菌群变化，在心血管疾病发展中起保护作用，醋酸酯是其中的重要分子机制。 Marques FZ1, Nelson E2, Chu PY2,et al. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice. Circulation, 2017, 135(10):964-977.
血管内压力感受器放大装置 治疗顽固性高血压 刺激颈动脉压力感受器可以调节血压。一些随机临床试验证实，植入脉冲发生器刺激颈动脉压力感受器可有效降低血压，但其缺点是有创、需要每隔几年更换电池，最近有学者提出一种创伤性更小的新型血管内压力感受器放大装置来替换上述治疗。 Wilko等用上面提到的新型血管内压力感受器放大装置MobiusHD单侧颈内动脉植入方法对顽固性高血压患者进行治疗。共纳入30名顽固性高血压患者，其基线时平均24 h动态血压为166/100 mm Hg，6个月随访结束时动态血压平均降低21/12 mm Hg。共发生5例严重不良事件：低血压2例，高血压恶化1例，间歇性跛行1例，伤口感染1例。随访结束时，患者降压药物种类中位数减少0.5种。 研究提示对于顽固性高血压患者，使用MobiusHD血管内压力感受器放大可显著降低血压，安全性在可接受范围之内。 此结果仍需要随机对照试验的进一步验证。 Endovascular baroreflex amplifcation for resistant hypertension: a safety and proof-of-principle clinical study
骨髓细胞和血管内皮细胞 NAPDH氧化酶2 对血压的不同调节作用 RAAS系统激活引起的血压升高与活性氧自由基（ROS）水平的增高相关，其中NADPH 氧化酶 (Nox)是ROS的重要来源。已有研究已证实Nox1 在Ang Ⅱ介导的血压升高中的重要作用。Nox2是另一种重要的Nox同工型，在内皮细胞、心肌细胞等多种组织中表达，但是其与Ang Ⅱ和高血压的关系尚不明确。 今年5月发表于Circulation的一篇文章利用Nox2基因敲除小鼠探究内皮细胞和骨髓细胞Nox2对血压的调节作用，发现骨髓细胞Nox2清除会导致血压的明显降低，而内皮细胞系Nox2清除不会引起血压的明显变化。骨髓特异性Nox2清除不影响Ang II诱导的血压升高，但内皮细胞Nox2清除会抑制Ang II诱导的血压升。 此研究提示髓系细胞Nox2对血压具有调节作用，内皮细胞Nox2对Ang II引起的血压升高具有调节作用。 Can Martin Sag, Moritz Schnelle, Juqian Zhang, et al. Distinct Regulatory Effects of Myeloid Cell and Endothelial Cell NAPDH Oxidase 2 on Blood Pressure. Circulation, 2017 , 135(22):2163-2177.
强化与标准血压控制的 成本效益 在收缩压干预研究（SPRINT）中，强化降压治疗组（目标<120 mmHg）心血管疾病事件率和全因死亡率显著低于传统降压治疗组（目标<140 mmHg）。 基于这些数据，SPRINT研究小组对强化降压治疗和传统降压治疗的终生健康获益和医疗保健成本进行分析。他们建立了一个微观仿真模型，该模型预测了高血压，心血管疾病事件患者的治疗和监测的终生成本以及伴随的治疗费用，严重不良事件的治疗风险和后续费用，质量调整的生命年（QALYs）等。 最终模型确定，强化降压治疗组患者的平均QALY比传统降压治疗患者高0.27，如果5年后的依从性和治疗效果降低，每QALY的成本将会增加约47,000美元；如果治疗效果持续存在，那么每QALY成本将会增加约28,000美元。 大多数模拟结果表明，强化治疗将具有更优的成本效益（51-79％低于每QALY 50,000美元的支付阈值，76-93％低于每QALY 100,000支付阈值），无论治疗效果是在5年后降低还是持续存在。
2017年10月，《柳叶刀》杂志在一期同时刊发了国家心血管病中心阜外医院蒋立新教授团队两篇有关我国高血压管理现状的文章，揭示了我国高血压防控面临的挑战和亟待改善的问题，为我国高血压管理提供了数据支持。 中国PEACE170万名成人的数据： 高血压患病、知晓、治疗 和控制情况 PEACE研究基于国家重大公共卫生服务项目“心血管病高危人群早期筛查与综合干预”。 从2014年9月至2017年6月，在全国31个省开展，累计筛查35-75岁城乡社区居民超过170万人，研究结果揭示年龄性别调整后高血压检出率为37.2%，检出的高血压患者中知晓率、治疗率和控制率分别为36.0%、22.9%和5.6%。使用频率最高的降压药物为钙通道阻滞剂55.2%，在血压未得到良好控制的人群中，81.5%的患者仍进行单药治疗。低教育水平、低收入、年龄轻、以及男性等是血压控制不良的风险因素。 中国基层医疗卫生机构中的 降压药物： 可及性、价格和处方用药研究 此研究是“基层医疗服务能力及质量的综合评价”项目的一部分。研究对31个省的3362家社区卫生服务中心（站）、乡镇卫生院和村卫生室的基层医疗卫生机构中62中降压药物的使用情况进行分析。复印了各机构过去一年的药房药品存储记录单和门诊处方等原始文件，在国家心血管病中心进行信息提取。 分析结果揭示： 1）8%的基层医疗卫生机构没有任何降压药物，而配备有四类常用降压药的机构只占34%，其中西部地区机构和村卫生室的药物可及性更差； 2）32.7%的机构配备有价格较低一线降压药物，而这些药物在高血压门诊处方中使用比例仅为11.2%。
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来自： WenLongTSG > 《高血压》
