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作者丨haixin 来源丨医学界肿瘤频道 2017年即将过去，在这一年里，肺癌仍是研究进展最快、最有突破的领域，特别是在靶向治疗方面。 下面，界哥就带大家盘点表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）的研究进展，包括术后病理分期II-IIIA（N1-N2）NSCLC的III期临床研究、晚期NSCLC脑转移的Ⅲ期临床研究、第三代EFGR-TKIs奥希替尼一线治疗NSCLCIII期临床研究。 值得欣喜的是，文中ADJUVANT研究、BRAIN研究均是来自中国本土的研究，能够登入国际舞台，推动世界肺癌治疗的发展，作为国人，与有荣焉！ ADJUVANT研究 吉非替尼辅助治疗有前途！ 我们知道，EGFR-TKIs是EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线标准治疗，而II~IIIA期NSCLC患者的标准治疗方案是以顺铂为基础的辅助化疗。在之前的BR19和RADIANT试验中，EGFR-TKI用于未加选择的早期NSCLC术后辅助治疗，没有显示出获益，在术后早中期的NSCLC中的疗效仍未确定。 今年发表在柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncology）上的一项ADJUVANT研究，由广东省人民医院吴一龙教授团队带领完成，历时 6 年，采用头对头比较吉非替尼与辅助化疗（长春瑞滨＋顺铂）（VP）对患者 3 年无病生存期（DFS）的影响。其结果发现，对于Ⅱ~ⅢA 期（N1-N2）伴 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者，吉非替尼的疗效及安全性显著优于化疗，并且大大改善了患者的生活质量。 具体怎么做的？来看下。该研究共入组 222 例存在 EGFR 突变的 Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期的 NSCLC 患者，按 1:1 进行随机分组：吉非替尼组（250mg/d，24个月）；标准化疗组（长春瑞滨 25mg/m² d1、8 顺铂 75mg/m² d1，每3周一周期，4周期），中位随访 36.5 个月。 研究设计 研究结果 吉非替尼组较VP组DFS延长了10.7个月（28.7个月 vs 18个月，HR=0.60，p=0.005）； 3年DFS显著优于VP组（34% vs. 27%；P = 0.013）。 亚组分析显示，所有类型均能从EGFR-TKI辅助治疗中获益。 安全方面：≥3级不良事件的发生率吉非替尼组显著低于VP化疗组（12.3% vs 48.3%）。 图为对意向治疗（ITT）人群无病生存期（DFS）的对比研究 从这篇文献中，我们欣喜地看到，对于那些完全性切除术后EGFR敏感突变的II~IIIA期（N1-N2）NSCLC患者，相比长春瑞滨 顺铂辅助治疗，吉非替尼辅助治疗表现出了更长的无病生存期，更低的毒副作用，或许在未来，它可以成为临床上更优的治疗选择。 对此研究，早前吴一龙教授给出了点评： 吉非替尼辅助治疗研究结果公布，如同预期一样，引起了极大的关注和争论，最重要的一点，认为需要看到总生存的胜出，才算是成功。作为方案的设计者和 PI，我觉得大家把次要终点当成主要终点来看了。 假设最后的总生存是一样的（参照晚期肺癌的治疗结果，应该如此），那意味着靶向治疗和辅助化疗一样能提高术后患者的总生存（只要不差于化疗就行）。 当然，总生存能够提高更好，但我们的研究，至少让我们的医生和患者，多了一种非常好的选择！这也就是我们设计这个方案的初衷：只要总生存一样，辅助靶向治疗的策略就能成立！ 关于ADJUVANT研究，可参见既往文章： BRAIN研究 脑转移NSCLC非得全脑放疗？NO 脑转移是晚期NSCLC较常见的转移性疾病，初诊晚期肺癌患者中10-15%左右发生脑转移。EGFR突变率在晚期NSCLC合并脑转移患者中更是高达44%-63%。 脑转移患者如不接受治疗，其中位生存时间大约1个月左右。NCCN指南推荐全脑放射治疗（WBI）是脑转移的标准治疗手段之一，PFS约4-6月，DCR约52%。 但是头部化疗也存在严重的副反应，导致患者生活质量严重降低，即便如此，也只换来三四个月的无病生存期。 没有其他治疗办法了吗？ 今年7月在线发表于柳叶刀呼吸医学（Lancet Respiratory Medicine）的一项全球首个头对头比较埃克替尼（EGFR-TKI药物）和全脑放疗（WBI）治疗EGFR突变型晚期NSCLC脑转移的Ⅲ期临床研究，同样也是由吴一龙教授团队牵头完成。该研究给出了令人振奋的答案，除了全脑放疗，埃克替尼或许能更好地胜任脑转移NSCLC治疗的艰巨任务。 该研究选取176名年龄18-75岁，预期寿命大于12周，PS评分为0-1分，颅内病灶大于等于3个，至少1个直径大于1cm的EGFR突变患者，随机1:1分到埃克替尼组或WBI 化疗组，埃克替尼组患者口服埃克替尼125mg，每日3次。WBI组接受WBI（30Gy/10次/3Gy）加同步或序贯化疗4-6周期，直至出现不可耐受的不良事件或颅内病变进展。 BRAIN研究的主要研究终点是颅内疾病无进展生存时间（iPFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存时间（OS）、患者的认知功能和两种治疗模式的安全性。 研究设计 研究结果 埃克替尼与WBI±化疗相比，显著改善了脑转移患者的中位iPFS（10.0 vs 4.8个月，HR=0.56，P=0.014），即颅内病变进展或死亡事件发生风险下降44%。 埃克替尼相比WBI，显著改善了脑转移患者的PFS（6.8 vs 3.4个月，P<0.001）。 埃克替尼相比WBI，显著改善了脑转移患者颅内ORR（67.1% vs 40.9%，P<0.001）。 埃克替尼相比WBI，显著改善了脑转移患者颅内疾病控制率（DCR）（84.7% vs 67.1%，P=0.014）。 在安全性方面，埃克替尼组的Ⅲ至Ⅳ度不良反应发生率显著低于WBI组（8.2% vs 26.2%）。 图为意向治疗（ITT）人群无病生存期（DFS）的对比研究 不难看出，该项研究中，埃克替尼显著提高了EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS，获得更优的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。且埃克替尼安全性优于全脑放疗，埃克替尼或有望成为晚期EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的一线标准治疗推荐！ 针对BRAIN研究，吴一龙教授也有过精彩点评： BRAIN研究设立了独特的评价指标。BRAIN研究要探索的问题是，在EGFR突变NSCLC脑转移病灶的控制方面，EGFR-TKIs是不是优于全脑放疗？ BRAIN研究把埃克替尼作为研究药物是有理有据的。埃克替尼III期ICOGEN临床研究证明了埃克替尼的疗效可与吉非替尼媲美，而且埃克替尼的安全性很好，ICOGEN研究成果发布在《柳叶刀 肿瘤篇》。 至于BRAIN研究对未来的影响，显而易见，BRAIN研究可以改变临床实践。对于EGFR突变多发脑转移肺癌患者，我们强烈推荐一线使用埃克替尼治疗。就像BRAIN研究的评论人、波兰Medical University of Gdansk的放疗专家Jacek Jassem教授所说：BRAIN试验是可能改变临床实践的研究。 关于BRAIN研究，可参见既往文章： FLAURA研究 三代TKI有望晋级一线！ 早前的AURA3研究奠定了第三代EFGR-TKIs奥希替尼（Osimertinib）在T790M突变NSCLC患者中的疗效地位，但在EGFR突变阳性的NSCLC患者一线治疗中疗效如何，尚未有定论。 今年11月由英国研究者发表于新英格兰医学杂志（NEJM）的一项FLAURA III期临床研究比较了奥希替尼与第一代TKI一线治疗药物在晚期NSCLC治疗中的疗效，研究表明，奥希替尼相比于标准治疗，能显著延长患者PFS！ 该研究共纳入来自30个国家的556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，分别口服奥希替尼（80mg，po，qd）或者标准治疗（厄洛替尼150mg，po，qd，吉非替尼250mg，po，qd）。本研究的主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS，ORR，DOR，DCR。 研究设计 研究结果 奥希替尼相对标准疗法显著延长PFS（18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46，p<0.0001）。 虽OS数据尚未完成成熟，仅25%的患者到达OS终点，但初步观察到具有临床意义的总生存获益（HR=0.63，P=0.0068），p值未低于当前成熟度水平的统计显著性所需的阈值0.0015。 治疗过程中，奥希替尼出现≥3级不良反应的几率显著低于标准治疗组（33.7% vs 44.8%）。 图为奥西替尼和标准治疗无病生存期（DFS）的对比研究 该项研究也在今年的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2017 Congress）上公布发表，来自西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron肿瘤研究所的Enriqueta Felip教授在对该项研究发表评论时称： “奥希替尼相较标准治疗可降低癌症进展风险54%，并延长至进展中位时间约9个月。该药耐受性良好，且在脑部具有活性。根据这些研究结果，应该考虑将奥希替尼列为EGFR突变型患者一线治疗的新选择。” 关于FLAURA研究，可参见既往文章： 参考文献 [1] Zhong WZ ， Wang Q ， Mao WM, et al.Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J].Lancet Oncol, 2017. pii: S1470-2045(17)30729-5. [2] Yang J J, Zhou C, Huang Y, et al. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial[J]. Lancet Respiratory Medicine, 2017.5(9):707–716 [3] Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2017. （本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。） |
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