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作者：上海市第一人民医院 刘少稳 抗凝是心房颤动（房颤）治疗的核心策略，对于静脉血栓的预防和治疗、心脏内血栓形成的预防具有重要意义。既往有血栓栓塞病史、行心脏机械瓣置换术后、生物瓣置换术后早期（3个月）以及应用左心室辅助装置等心脏机械支持治疗的患者也需要抗凝。随着人口老龄化趋势的加重，检测技术的发展，越来越多的房颤及其他类型患者需接受抗凝治疗。 近些年的研究提示，新型口服抗凝药物（NOAC）或直接口服抗凝剂在房颤血栓栓塞事件预防中的获益风险优于华法林，其在静脉血栓栓塞预防和治疗中的作用优于低分子量肝素。随着上述证据的积累及特异性拮抗剂的面市，NOAC的临床应用将逐渐普及。虽然抗凝治疗带来的获益是明显的，但也伴随着出血风险的增加，并使患者相关并发症的发生率和死亡率升高。 近日，《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）发布了《口服抗凝药患者出血管理的决策路径美国心脏病学会（ACC）专家共识》（以下简称“共识”），共识聚焦于因各种原因服用华法林或NOAC发生出血患者管理流程的制定，决策路径主要包括三个部分，即出血程度的判断、出血的治疗和管理以及出血后的管理，出血后的管理包括评估患者是否有必要继续接受抗凝治疗，以及何时再开始抗凝治疗。 此外，共识还对与抗血小板治疗相关的出血管理进行了论述，这是有关口服抗凝药患者出血管理的第一个专家共识。在口服抗凝药所致出血管理的多个相关领域，临床证据还有待积累，共识提供的决策路径和专家经验，对改善口服抗凝药所致出血管理水平的提升具有重要意义。 01 出血程度的判断 对于出血患者的评估包括病史采集、体格检查和实验室检查，以了解血流动力学是否稳定、出血的部位、时间和程度。大出血是指伴有血流动力学不稳定、发生于关键部位、血红蛋白下降≥2 g/dl或需要输血2个单位及以上的出血。非大出血有时也需要医疗干预或住院治疗，这类出血也被称为临床相关非大出血。共识对关键部位出血、临床表现及可能的预后做了详细的定义和描述（表）。 （点击查看大图） 关键部位的出血量虽然可能不多，但处理不及时会引起严重致残或致死，关键部位出血在常规治疗的基础上多需要外科干预才可有效止血。颅内及其他中枢神经系统出血包括脑实质、硬膜下、硬膜外和蛛网膜下腔出血，也包括脊髓内或外、眼内出血，可引起意识丧失、致残、失明或死亡。其他关键部位出血包括心脏压塞、血胸、腹腔内出血或腹膜后出血，也包括气道、后鼻腔出血及肢体肌间出血和关节内出血。消化道不是关键出血部位，但大量消化道出血可引起血流动力学不稳定。 应密切监测所有大出血患者，并了解患者服用抗凝药物的类型、最后一次服药时间和剂量，并应注意评估可能影响或加重患者出血的伴随疾病情况及相应的治疗方案，包括是否同时服用抗血小板药物、有无血小板减少、尿毒症或肝脏疾病等。大出血患者如合并有心绞痛、心肌梗死、心力衰竭或外周动脉血管疾病，则住院期间死亡率较高。 对于所有与抗凝药物相关的大出血或临床相关非大出血患者，应评估其凝血功能，血浆凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）与华法林抗凝强度密切关系，但应用实验室检测指标评估NOAC的抗凝强度则较复杂。稀释凝血酶时间（dTT）和蝰蛇毒凝血时间（ECT）可较准确地反映达比加群的抗凝作用，但这些特异性的检测指标目前在多数医院尚未开展。 凝血酶时间（TT）也可敏感反映达比加群的抗凝作用，TT正常提示没有与临床相关的达比加群抗凝作用，但延长的TT无法定量评估达比加群的血浆浓度，以及其是否与出血相关。活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长提示存在达比加群抗凝作用，aPTT延长的程度也与出血风险的增加相关。但aPTT正常并不能排除存在达比加群抗凝作用，尤其是当所用aPTT检测试剂不敏感时。 抗Xa因子活性测定可用于评价阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班的抗凝作用，PT延长也可以提示Xa因子抑制剂的抗凝作用，并且PT的延长程度也与出血风险的增加相关，但PT正常并不能作为排除标准。 02 出血的治疗和管理 对于所有的大出血或临床相关非大出血处理的第一步即停用口服抗凝药，继续出血者则应局部压迫或填塞止血，同时应建立通畅的静脉补液通路，快速扩容、输入血液制品，维持血流动力学稳定。一般情况下应维持血红蛋白≥7 g/dl、血小板≥50×109/L、纤维蛋白原＞100 mg/dl，对于冠心病、尤其是急性冠脉综合征患者应维持血红蛋白≥8 g/dl。随机对照研究还提示，对于创伤患者早期应用（3小时内）氨甲环酸可以减少出血，降低总死亡率。 临床还应注意评估患者的基础疾病或伴随疾病情况，如肾功能不全可影响NOAC的代谢，而达比加群约80%以原型从肾脏排除，应格外关注。严重的肾功能不全也可影响血小板的功能，必要时可行血液透析，达比加群是唯一可被血液透析清除的抗凝药。 而肝功能不全的患者常伴有凝血功能障碍，Ⅹa因子抑制剂主要在肝脏代谢，但目前还没有研究评估严重肝功能不全如何影响Ⅹa因子抑制剂的代谢。而PT、INR和aPTT也无法准确反映肝功能不全患者的止血功能。此外，研究指出输注血小板对减少与抗血小板治疗（如阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂）相关出血的作用有限。近年的随机对照研究也发现，针对抗血小板治疗相关的颅内出血患者中，输注血小板可增加患者死亡率。 对于威胁生命、关键部位或不能控制的活动出血应给予抗凝药物拮抗剂治疗。经上述处理后如仍有活动性出血，应考虑外科或介入方法止血。维生素K 5～10 mg稀释于25～50 ml生理盐水中，在15～30 min内静脉输入，可于4～6小时内降低INR，而口服则需要18～24小时。皮下注射维生素K的起效时间无法准确预测，因此不建议皮下注射。 维生素K拮抗华法林的抗凝作用需要一定时间，紧急情况下可应用凝血酶原复合物（PCC）或血浆，可首选4因子凝血酶原复合物（4F-PCC），其包含与维生素K相关的4个凝血因子，用量决定于患者的INR和体重（INR 2～4：25 U/kg；INR 4～6：35 U/kg；INR＞6：50 U/kg；最大剂量不超过5000 U）。 多个随机对照研究提示，在逆转华法林抗凝作用时，应用PCC与输注血浆相比，发生血栓栓塞事件的风险相近。在输注血浆前，需配血型、解冻血浆，均需耽误一定时间。此外，因1 ml血浆中含有各类凝血因子约1 U，因此在逆转华法林作用时需要的血浆量很大（15～30 ml/kg），为了适当控制液体用量，临床上一般血浆用量为10～15 ml/kg。血浆输注的可能并发症包括容量超负荷、过敏和急性肺损伤，而应用PCC则未见上述并发症，因此在条件允许的情况下建议首选PCC。 与达比加群相关的出血多数可以通过停药和对症治疗控制，如果出血严重、需行急诊外科或介入手术，则可应用特异性达比加群拮抗剂依达赛珠单抗治疗，依达赛珠单抗与达比加群的亲和力是达比加群与凝血酶亲和力的350倍。 在RE-VERSE AD随机对照研究中，5 g依达赛珠单抗可迅速拮抗达比加群的抗凝作用，且拮抗作用持续、无促凝作用。如果没有依达赛珠单抗，可选用活化凝血酶原复合物（aPCC）拮抗达比加群的抗凝作用（50 U/kg，最大剂量为4000 U）。 目前尚无特异性拮抗剂可安全有效拮抗阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班等的抗凝作用，已有的临床研究提示，4F-PCC（50 U/kg）可部分逆转阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班等Ⅹa因子拮抗剂的抗凝作用。aPCC也可能有效，但临床应用经验有限，因此在条件允许的情况下推荐首选4F-PCC。 对于非大出血也应局部压迫或填塞止血，并根据出血严重程度及抗凝治疗是否过量，决定是否应临时停用抗凝药物，但对于非大出血尤其是临床相关的非大出血，一般不主张应用抗凝药物拮抗剂。非大出血患者一旦出血停止，临床情况稳定后，应根据需要及时恢复抗凝治疗。 03 出血后的管理 在多数情况下，服用抗凝药物发生出血并发症后重启抗凝治疗可为患者带来临床净获益。针对每一例特定的出血患者，应由多学科专家会同患者或家属共同讨论商定、评估重启抗凝治疗的临床获益风险比。 多种因素可影响出血后重启抗凝治疗的临床净获益，如果与出血相关的危险因素是可逆的，如INR过高、联合应用抗血小板药物、急性或短时间内肾功能恶化影响抗凝药物的浓度或药物间存在相互作用等。在纠正上述影响因素后，存在高危血栓栓塞风险的患者应及时重启抗凝治疗。 在重启抗凝治疗时，还应根据患者的年龄、体重、肾功能及联合用药情况选择合适的抗凝药物和给药方案。如服用华法林的患者因INR不稳，出血并发症发生风险高的，可考虑换用NOAC；而服用NOAC的患者因不可逆的肾功能恶化造成出血并发症的，则可考虑换用华法林。在评估重启抗凝治疗的临床净获益时，还应考虑出血的特征，如出血部位（关键部位、非关键部位）、出血的病因是否已确定并纠正、出血的机制（外伤或自发）以及是否有计划行外科手术或介入治疗等。 对于存在高危血栓栓塞风险的患者，在重启口服抗凝治疗前，也可考虑应用低分子量或普通肝素桥接。对于存在高危血栓栓塞风险伴高出血风险的患者，如果存在抗凝治疗的相对或绝对禁忌症，可根据相应治疗原则选用非药物治疗方法预防血栓栓塞，如房颤患者可选择左心耳封堵，下肢静脉血栓患者可选择短时间内植入可回收的下腔静脉滤器。  |
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