 让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征 对于免疫系统来说，比较重要的一点是如何去分辨是否为机体自身的细胞. 虽然说这个概念是非常合理及简单，但是背后的机制想当复杂.在这个理念中心主要的流程是由T细胞受体抗原(TCR)与其他抗原的识别及结合。而抗原主要是由抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)所提交的。有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能够激活T细胞。 为了避免自身免疫的情况发生，有多种免疫检查点通路可以在免疫反应中够调节T细胞的激活，这种机制又叫做外周免疫耐受。在免疫检查点通路当中包含了两大通路，PD-1通路及CTLA-4通路。 Checkpoint Immune 免疫检测点 CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4, 在初始T细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性T细胞，特别是在淋巴结中。 PD-1:Programmed Death 1, 在免疫应答的后期阶段主要在外周组织中调节先前活化的T细胞。 PD-1是共刺激受体B7 / CD28家族的成员。它通过结合其配体包括PD-L1和PD-L2调节T细胞的活化。 PD-1的结合抑制T细胞增殖，干扰素-Y，肿瘤坏死因子-α和IL-2的产生导致T细胞存活的降低。  上图为CTLA-4、PD-1抑制机制 PD-1及PD-L1免疫抑制通路 有关于PD-L1 和PD-L2、PD-L1 及 PD-L2主要是在外周组织中表达 ·PD-L1主要表达在白细胞、非造血细胞及非淋巴组织中。可以通过IFN-Y/致瘤信号通路在实质细胞上诱导。 ·PD-L1在许多不同肿瘤类型上表达，与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关(TILs). ·PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上，也可以在多种其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，主要取决于局部微环境。 ·PD-L2结合导致增强的TH2活性，PD-L1与CD80的结合抑制T细胞应答。 ·PD-L1有助于将初始CD4+ T细胞转化为Treg细胞，并通过促进诱导和维持Treg来抑制T细胞应答。  PD-1及PD-L1抑制路径：主要的作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。PD-1/PD-L1免疫抑制剂通过阻断其相互作用来上调病人自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。 国内外的PD-1及PD-L1产品        国产PD-1产品 Camrelizumab – 恒瑞医药 III期临床：非小细胞癌、食管癌 II期临床：肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤 I期临床：黑色素瘤、鼻咽癌 IBI308 – 信达药物 III期临床：非小细胞肺癌 II期临床：食管癌、霍奇金淋巴 JS001 – 君实生物 II期临床：膀胱癌、黑色素瘤 I期临床：三阴性乳腺癌、神经内分泌瘤、肾癌 BGB-A317 – 百济神州 II期临床：霍奇金淋巴瘤、尿路上皮细胞癌、胃癌、食管癌 GLS-010 – 药明康德/誉衡药业 III期临床：非小细胞癌、食管癌 II期临床：肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤 I期临床：黑色素瘤、鼻咽癌国产PD-L1产品 KN035 – 思路迪/康宁杰瑞 I期临床：实体瘤 STI-A1014 – 李氏大药房 申报临床 重组抗PD-L1全人单克隆抗 体 – 基石药业/拓石药业 申报临床 KL-A167 – 科伦药业 申报临床 SHR-1316 – 恒瑞药业 申报临床 药物特点>>>>PD-1药物相关特点  肿瘤假性进展 在注射PD-1抗体之后，人体的免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，当聚集免疫细胞达到一定的数量，肿瘤部位看起来就会比之前较大。 从医生的角度来看，如何判断是否为假性进展才是最为重要。当用完PD-1药物之后如果肿瘤持续增大，就要考虑患者的实际情况，如果情况尚可即可在观察；另外一种方式则是对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量再来判断。 肿瘤爆发性进展肿瘤爆发性进展 有些肿瘤患者在使用了PD-1抗体之后肿瘤出现爆发进展，还可能出现新病灶（爆发进展：患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败，而且肿瘤增大超过50%）。爆发性进展可能跟某特定基因有关系 某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。而研究报道则指出MDM2扩增和EGFR突变与爆发式进展有密切的关系。 Case1D: 肺腺癌患者，在接受紫杉醇治疗后缓慢进展。患者在使用Pembrolizumab治疗后，迅速出现严重乏力不适，立即复查Ct显示肺转移病灶快速增大（比原片增大135%）。 研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系，这些患者主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。 经过分析这些患者的基因检测和PD-1疗效的关系，他们发现以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果好些：TERT、PTEN、NF1和NOTCH1；以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果差些：EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。 不同肿瘤发生MDM2扩增的比例在1%-19%之间。在上图的研究报告结果显示肉瘤的MDM2扩增相对较高而下调P53抑癌基因。 耐药后使用OAK研究（Atezolizumab treatment beyond disease progression in advanced NSCLC: Results from the randomized Ph III OAK study.） 在临床试验中425位使用Atezolizumab治疗的患者中，其中332位患者最终出现肿瘤进展，提示耐药可能性。 而在332位患者中有168位患者选择继续接受Atezolizumab治疗。 经过19个月的跟踪随访，继续接受Atezolizumab治疗的患者，中位生存期高达12.7个月，18个月的生存率37%；而更改药物治疗患者中位生存期间为8.8个月，18个月生存期为20%。 在168位继续使用PD-1药物患者中，12位患者的肿瘤有缩小，有效率为7%；83位患者的肿瘤稳定不进展，稳定的比例是49%。 结论：在此研究当中，PD-L1抗体耐药之后在继续用药患者中，有56%的患者肿瘤没有进展。CheckMate-025后续治疗研究（Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025.） 在临床试验中有406位肾癌患者接受了PD-1抗体Nivolumab治疗，而316位患者治疗后出现进展。 其中153位患者由医生评估身体状态较好的患者在继续接受Nivolumab治疗超过4周，另外163位患者治疗则没超过4周。全部治疗剂量为3mg/kg，2周一次。 治疗超过4周的153位患者包括：31位之前用药后肿瘤明显缩小或许消失，但是后来又进展；51位之前用药后肿瘤稳定不进展；70位之前用药后肿瘤进展。 这153位患者的药物有效率为13%(肿瘤负荷减少=30%/>30%)。其中，31位之前有效的患者，再次用药后有效率高达28%；51位之前稳定的患者，继续用药的有效率6%；70位之前就进展的患者，继续用药的有效率14%。 疗效评估>>>> 免疫治疗疗效评估预测 PD-1表达水平 Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab versus docetaxel in advanced non-squamous cell non-small cell lung cancer. CheckMate057研究表明 Nivolumab的疗效与PD- L1的表达有相关性，PD-L1>1%阳性者，其疗效优于没有表达者。此研究是第一项研究现实PD-L1表达与疗效相关的3期临床试验。 此研究也提示了PD-L1的高表达可以做为非小细胞肺癌预后的预测因子。 Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. 在KEYNOTE-024研究中，对于肿瘤细胞PD-L1表达≥50%，且无EGFR或ALK敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，相比于化疗，一线应用Pembrolizumab可以延长患者的生存期。 基于此研究，FDA批准Pembro用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。 Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with previously treated advanced gastric cancer. 在此研究中有259位晚期胃癌患者（这些患者大部分都接受过至少2种系统治疗），单药使用PD-1抗体pembrolizumab，200mg，3周一次。总体的有效率11.2%，控制率17%。其中PD-L1阳性的患者的有效率高达15.5%，而PD-L1阴性的患者的有效率只有5.5%。 PD-L1 Expression as aPredictive Biomarker in Cancer Immunotherapy 在一篇2015年出版的有关于PD-L1表达的报告显示，PD-L1药物作用在PD-L1阳性的患者中有较好的缓解率。 TMB Impact of tumor mutation burden on the efficacy of first-line nivolumab in stage iv or recurrent non-small cell lung cancer: An exploratory analysis of CheckMate 026 对CheckMate026三期临床试验进行回顾性研究中，研究人员发现，在TMB较高的患者当中，使用PD-1抑制剂药物(Nivolumab)会比使用化疗药物的客观缓解率（47%vs.28%）及无进展生存期（9.7月 vs. 5.8月）较高。 MSI/dMMR 目前已发现人类的MMR系统含有9个错配修复基因，其中以MLH1和MSH2功能最为重要。 因此基因在复制过程中产生 的错误会不断累积起来。 这些基因错误将会造成癌症的发生 。而在临床中，我们发现这些癌症的产生与MMR基因缺陷密切相关。 如MMR中的MLH1和MSH2突变与结直肠癌的发生及发展有密切相关。 除MMR缺陷导致的癌症外，其他原因也可能导致肿瘤的发 。通过大量的临床分析，医学家们在肠癌中发现几个特点:与MMR功能正常的患者相比，MMR功能缺陷的患者(dMMR)的肿瘤复发率低、缓解期长 、低转移率和存活率 较高 。这些特征则是提示患者预后较好。 FDA正式批准该适应症的数据来源： 试验招募149名患者参与，这些患者一共患有15种不同类型的实体瘤，包括：子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌，其中大部分患者都是结直肠癌（90名）。所有患者的肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。 临床设计： 患者每3周接受200mg Pembro或每2周接受10mg/kg Pembro治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。如果没有出现疾病进展或毒性仍可耐受，则一直治疗到24个月为止。 临床结果：结果在2017年6月发表在了自然科学杂志《science》上，独立的研究小组评估显示，患者客观缓解率为39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），48名患者获得部分缓解，11名患者获得完全缓解，其中缓解时间达到半年以上的患者超过了78%。在90位结直肠癌患者中，患者缓解率为36%，其它14种不同癌症的患者（n=59例）总体缓解率为46%。肿瘤缓解的患者分别包括：结直肠癌（32例），子宫内膜癌（5例），胃癌或胃食管交界部癌（5例），胆管癌（3例），胰腺癌（5例），小肠癌（3例），乳腺癌（2例），前列腺癌（1例），食管癌（1例），后腹膜腺癌（1例），小细胞肺癌（1例）。 POLE基因突变 Immune activation and response to pembrolizumab inPOLE-mutant endometrial cancer. 患者53岁，诊断为子宫内膜癌，有淋巴血管和肌层侵犯。患者具有肿瘤家族遗传史。 患者首先接受了放疗，随后腹膜复发，然后进行了放化疗的联合治疗。两年之后，肿瘤转移。患者随后参加了默沙东的PD-1抗体的临床试验。 患者进行了PD-L1检测，阳性，入组了临床试验，使用剂量10mg/kg，2周一次。8周之后，肿瘤明显缩小，达到部分缓解的水平，持续有效至少14个月。患者的副作用很小，只有轻微的皮疹、肝功异常和发烧。 研究者使用FoundationOne对患者的肿瘤组织进行了测序，一共测了315个基因。在原发的肿瘤组织中发现了129个基因突变位点，在转移的肿瘤组织中发现了159个基因突变位点。 经过仔细分析，科学家发现患者的原发和转移灶的组织都有POLE基因突变。POLE基因参与DNA复制，保证复制过程中DNA不发生突变，这位患者POLE基因出问题后突变情况也递增。 经过分析后，研究者发现很可能就是这个POLE基因出问题导致了这位患者有如此多的基因突变。研究者再把252位子宫内膜癌患者的基因测序结果，发现大约10%的患者的POLE基因有问题，这些患者的基因突变数平均是82，而POLE基因正常的患者基因突变数平均只有12.8，差了六倍。 经过试验研究，科学家们认为具有POLE基因突变的子宫内膜癌患者基因突变数多，使用PD-1抗体治疗有效的概率比较大。 Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. 2016年，权威的学术期刊《Science》发表了纽约长老会和哥伦比亚大学的研究成果(Rizvi et al., 2015)：研究者对34位使用PD-1抗体的非小细胞肺癌患者进行全外显子基因测序，也发现基因突变数多的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。在这34名患者中，有两位患者的POLE基因有问题：一位患者肿瘤明显缩小，达到PR水平，无进展生存期高达14个月；另外一位患者肿瘤稳定不进展，达到SD的水平，PFS有8个月。 Indel数量 Insertion-and-deletion-derived tumour-specific neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis. 在该项研究中，肾癌病友所含Indel的数量是其他肿瘤平均数的2倍还多，这个也解释为什么肾癌是一个和恶性黑色瘤、肺癌一样对免疫治疗敏感的肿瘤。 该研究小组还在3个独立的恶性黑色素瘤临床试验中，含有Indel越高的病友，对PD-1抑制剂等免疫治疗越敏感，有效率越高，生存期越长。 研究者测出了各种肿瘤所含Indel的平均数，其中：肾癌、皮肤恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、子宫肉瘤等肿瘤，Indel较高。 联合疗法>>>>PD-1联合疗法 PD-1+放疗 Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. PD-1+化疗 Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. PD-1+靶位点治疗 PD-1联合E7080-控制率96% A phase Ib/II trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (Pembro) in patients (Pts) with endometrial carcinoma. E7080（乐伐替尼），是一种多靶点抑制剂(FLT1，KDR，FLT4，FGFR1，FGFR2，FGFR3，PDGFRB，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，RET，c-Kit)，主要作用于VEGFR靶位点。 临床实验研究中23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。采用E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。 在23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾控控制率96%。大写的赞。常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。 PD-1抗体Keytruda联合E7080多种肿瘤小规模临床数据-控制率高达100% A phase 1b trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM) in patients with selected solid tumors ESMO在2016年会公布PD-1抗体Pembrolizumab联合E7080用于多种肿瘤的小规模临床数据，控制率可高达100%。试验研究中纳入13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤。采用E7080的剂量是20mg和24mg两种，Pembrolizumab是200mg三周一次。 在研究结果中13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。而常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。 PD-L1抗体联合阿西替尼-有效率58.2% First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase Ib trial. 阿西替尼是一个抗血管生成的药物，属于肾癌的二线药物。在这个二期临床试验研究中，纳入了55名未经治疗的晚期肾癌患者，平均年龄是60岁，76.4%是男性。 在全部人群中，有效率是58.2%，5.5%的病人是完全缓解，52.7%的病人是部分缓解，疾病控制率78.2%。此外，52位患者测了PD-L1的表达。41位患者PD-L1表达>1%，有效率能达到65.9%；另外11位患者PD-L1阴性，有效率只有36.4%。28位患者PD-L1表达>5%，有效率是67.9%；另外25位患者PD-L1表达<5%，有效率是50%。 患者出现的不良反应有乏力、腹泻、高血压，但是程度相对较轻。与avelumab相关副作用中18.2%的人副作用等级是3级，只有1位患者出现了4级的严重副作用；与阿西替尼相关的副作用，43.6%是3级，9.1%是4级。 PD-1+IDO抑制剂 PD-1抑制剂联合IDO抑制剂是今年ASCO年会的一个亮点。根据已经公布的临床数据，联合方案可以将有效率提高到35%-50%，疾病控制率提高到60%左右。什么是IDO抑制剂？ IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。可以破坏掉T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸。所以，IDO的存在就会使T细胞摄取不到足够的色氨酸，而无法攻击肿瘤细胞了。 因此，阻断IDO，就像给T细胞补充营养，恢复活力；而PD-1抗体就像是给T细胞打兴奋剂：二者联合，可以提高T细胞的战斗力，促进免疫系统杀死癌细胞。 Epacadostat是一种IDO抑制剂，由Incyte公司开发，现在还没有上市。 非小细胞肺癌-控制率60% Efficacy and safety of epacadostat plus pembrolizumab treatment of NSCLC: Preliminary phase I/II results of ECHO-202/KEYNOTE-037. 试验研究纳入43位铂类化疗失败的NSCLC患者，经过第一阶段的剂量，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 在40位可评估的患者中，14位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%；10位患者的肿瘤稳定不进展，控制率60%。值得一提的是，PD-L1高表达的患者的有效率是43%，而PD-L1低表达的患者的有效率也有35%。 常见的副作用是疲劳、关节痛和转氨酶升高，总体安全可控。 头颈鳞癌-控制率62% Epacadostat plus pembrolizumab in patients with SCCHN: Preliminary phase I/II results from ECHO-202/KEYNOTE-037. 38位铂类化疗失败的头颈鳞癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 在29位之前接受过1-2种系统治疗的患者中，10位患者的肿瘤明显缩小，有效率34%；8位患者的肿瘤稳定不进展，控制率62%。 常见的副作用是疲劳、恶心和体重减轻，总体安全可控。 膀胱癌-控制率57% Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced urothelial carcinoma: Preliminary phase I/II results of ECHO-202/KEYNOTE-037. 试验研究纳入40位铂类化疗失败的膀胱癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 在37可评估的患者中，13位患者的肿瘤明显缩小，有效率35%；8位患者的肿瘤稳定不进展，控制率57%。 常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高，总体安全可控。 肾癌-控制率50% Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced RCC: Preliminary phase I/II results from ECHO-202/KEYNOTE-037. 试验研究纳入33位血管生成抑制剂失败的肾癌患者，大部分患者使用Epacadostat是一天两次，每次100 mg；PD-1抗体Keytruda是200mg，三周一次。 在30位可评估的患者中，9位患者的肿瘤明显缩小，有效率30%；15位患者的肿瘤稳定不进展，控制率50%。 常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高，总体安全可控。 来源：黑色素瘤患者指南 参考资料 1.FDA药物说明书 2.Paz-Ares L, Horn L, Borghaei H, et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab versus docetaxel in advanced non-squamous cell non-small cell lung cancer.J Clin Oncol.2015;33(Suppl):AbstLBA109. 3.Martin Reck, M.D., Ph.D., DelvysRodríguez-Abreu, M.D.Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med 2016; 375:1823-1833. 4.2017 ASCO Annual Meeting：KEYNOTE-059 cohort 1: Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with previously treated advanced gastric cancer. 5.Sandip Pravin Patel, Razelle Kurzrock. PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. MolCancer Ther. 2015 Feb 18. 6.Solange Peters, Benjamin Creelan, Matthew D. Hellmann, Mark A. Socinski, Martin Reck, Prabhu Bhagavatheeswaran, Han Chang, William J. Geese, Luis Paz-Ares, David P. Carbone. Impact of tumor mutation burden on the efficacy of first-line nivolumab in stage iv or recurrent non-small cell lung cancer: An exploratory analysis of CheckMate 026 [abstract]. 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(2016) 15.2017ASCO Annual Meeting：Aphase Ib/IItrial of lenvatinib(LEN) plus pembrolizumab (Pembro) in patients (Pts) with endometrialcarcinoma. 16.ESMO2016 congress, M. Taylor, C.E.Dutcus, A phase 1b trial oflenvatinib(LEN) pluspembrolizumab(PEM) in patients with selected solidtumors, Annals of Oncology (2016) 27 (6): 266-295. 10.1093/annonc/mdw373 17.2017 ASCO Annual Meeting：First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase Ibtrial. 18.Narek Shaverdian, Aaron E Lisberg, Krikor Bornazyan, Darlene Veruttipong, Jonathan W Goldman, Silvia C Formenti, Edward B Garon†, Percy Lee. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol 2017. 19.2017 ASCO Annual Meeting： Efficacy and safety of epacadostatplus pembrolizumab treatment of NSCLC: Preliminary phase I/II results of ECHO-202/KEYNOTE-037. 20.2017 ASCO Annual Meeting： Epacadostatplus pembrolizumab in patients with SCCHN: Preliminary phase I/II results from ECHO-202/KEYNOTE-037. 21.2017 ASCO Annual Meeting： Epacadostatplus pembrolizumab in patients with advanced urothelial carcinoma: Preliminary phase I/II results of ECHO-202/KEYNOTE-037. 22.2017 ASCO Annual Meeting： Epacadostatplus pembrolizumab in patients with advanced RCC: Preliminary phase I/II results from ECHO-202/KEYNOTE-037. 23.Michael A. Postow, Margaret K. Callahan, and Jedd D. Wolchok. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol33. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4358 24.F. Stephen Hodi, Wen-Jen Hwu, Richard Kefford, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 34. 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