 磁共振影像判断直肠癌新辅助 放化疗效果的研究进展 王屹. 磁共振影像判断直肠癌新辅助放化疗效果的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(11): 1316-1320. doi: 10. 7507/1007-9424.201711013 导读 磁共振影像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）在直肠癌分层治疗策略的制定与新辅助治疗后评价中发挥着重要的作用。新辅助治疗后准确的判断治疗效果将影响患者后续治疗决策和生活质量。通过临床及影像学准确地判断为临床完全缓解的患者（clinical complete response，cCR），将可不再实施全直肠系膜切除术，而进行“监测与随访”或局部切除手术。 然而，由于直肠癌经新辅助放化疗后残留肿瘤组织与纤维组织混杂存在，影像学方法无论从形态学角度还是功能学角度对于cCR和肿瘤降期的判断都存在困难。放射组学（Radiomics）是分析有形和无形数据的极为重要的技术和概念。这一技术高通量提取定量数据特征，将传统影像转化为可被采集的数据并进行分析以支持诊断决策。我们期望未来的影像诊断能够于治疗前发现与局部复发及长期生存相关的危险因素并进行分层治疗；于新辅助或转化治疗后应用影像指标个体化精准地判断治疗效果，为患者延长无病生存期和器官功能保护再次提出分层治疗的建议（文章具体内容见作者简介后）。 作 者 简 介  学术任职：
取得成果：
 磁共振影像判断直肠癌新辅助 放化疗效果的研究进展 王 屹 经过新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradio- therapy），局部进展期直肠癌表现为不同程度的退缩，甚至可以达到病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），相关研究[1-2]结果显示 pCR 率为 7%～38%。如果 pCR 患者可以在手术前被准确地甄别，那么“监测与等待”（Watch & Wait）及非手术方案（nonoperative management，NOM）就有机会实施，进而保留患者的器官及其功能 [3]。新辅助放化疗及全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）有效控制了直肠癌的局部复发（local recurrence，LR），LR 率从大于 25% 降至 5%～10%[4]，但仍有约 30%[5]的患者发生远处转移。鉴于辅助治疗存在依从性及毒性问题，将其全部移至手术前，即完全新辅助放化疗策略，是目前降低远处转移风险的临床研究热点之一[4]。基于直肠癌治疗策略的变化，如何应用影像学手段判断新辅助治疗效果是一个需要解决的临床问题，不仅需要与其他临床检查方法结合以判断是否临床完全缓解（clinical complete response，cCR），实施“监测与等待”及 NOM 策略，而且还要判断肿瘤的降期或退缩，因为这不仅关系到手术方式的选择，也关系到对患者无病生存（disease free survival，DFS）期及总生存（overall survival，OS）期的预测。目前，不同影像学方法以及对于影像数据的后期分析都被应用于直肠癌新辅助治疗的效果评价中，其中影像学方法主要包括：磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）、扩散加权-磁共振成像（diffusion-weighted MRI， DW-MRI）、动态增强扫描 MRI （dynamic contrast enhanced MRI， DCE-MRI）及18氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像（18F-fluorode-oxyglucose positron emission tomography/ computed tomography，18F-FDG PET/CT）。直肠癌新辅助治疗的效果评价问题是临床研究的热点，笔者仅就最新研究结果及相关问题给予阐述和分析。 1 形态学 MRI 对于局部进展期直肠癌新辅助治疗效果的评价 从形态学角度，高分辨率 MRI 对于直肠癌原发灶基线的评价内容包括：肿瘤位置、肿瘤分期（primary tumor，T）、淋巴结分期（regional lymph nodes，N）、直肠壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）和环周切缘（circumference of the rectum，CRM）[6]。新辅助放化疗后，基于形态学的 MRI 对于治疗效果的评价内容包括两个方面：一是，反映肿瘤负荷的肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）和肿瘤体积；二是，肿瘤再分期（yT）以及淋巴结再分期（yN）。同时，形态学 MRI 还要判断 EMVI 和 CRM 的变化情况。 1.1 应用 MRI 判断肿瘤退缩分级评价直肠癌新辅助治疗效果 经过新辅助放化疗，纤维化是直肠癌肿瘤退缩的主要病理学表现。Dworak 等[7]依据肿瘤细胞与纤维组织的不同比例，定义了直肠癌病理肿瘤退缩（pTRG）的病理学分级标准，不同的 pTRG 分级代表着肿瘤负荷水平的差异。相关研究[8]也证实，pTRG 是判断患者 10 年累积 DFS 率和 OS 率的独立性相关因素。MRI 显示的纤维组织与肿瘤细胞存在明确的信号差异。因此，参照 pTRG 评判标准[9]，MRI 根据影像判断残存肿瘤与纤维的比例关系，建立与 pTRG 相似的 MRI 肿瘤退缩分级系统（mrTRG）：mrTRG1，肿瘤组织完全退缩，各层存在少量纤维组织；mrTRG2，肿瘤大部分被大块纤维组织所代替；mrTRG3，部分肿瘤为纤维所代替（约 50%）；mrTRG4，仅少部分肿瘤为纤维组织所代替；mrTRG5，肿瘤完全无退缩[10]。 mrTRG 与 pTRG 都是对于直肠癌患者新辅助放化疗效果的评价指标，二者的差异是前者于术前完成，后者于术后完成。但是，pTRG 的获得对于患者而言可能是肛门的永久丢失及生活质量的下降。mrTRG 对于肿瘤退缩程度的判断，一方面需准确反映 pTRG，成为其替代指标，另一方面也需具备预测患者生存期的能力。Patel 等[11]于 2011 年的前瞻性研究结果显示，新辅助治疗后 mrTRG、CRM 和影像学 N 再分期均是预测直肠癌患者 DFS 和 OS 的独立性危险因素；mrTRG1～3 作为反应良好组，mrTRG4～5 作为反应不良组，二者的 5 年 OS 率分别为 72% 和 27%，5 年 DFS 率分别为 64% 和 31%，差异均存在统计学意义[11]。2016 年，Siddiqui 等[12]的系统性回顾研究结果提示 mrTRG 对于生存期的预测与 pTRG 相似。 谈到对于 pTRG 预测的准确性，Patel 等[13]于 2012 年的单中心研究其 logistic 回归分析结果显示，mrTRG 与 pTRG 间具有关联性并存在统计学意义。但是，van den Broek 等[14]于 2017 年 3 月发表的单中心小样本回顾性研究中，mrTRG 对于 pTRG 的阳性预测值和阴性预测值分别为 48%～61% 和 42%～58%。另外，Sclafani 等[15]于 2017 年8 月就单中心非随机对照 EXPERT 和国际多中心随机对照 EXPERT-C 两项临床研究进行了回顾性分析，其研究目的是明确影像医生所诊断的 mrTRG 与病理医生所诊断的 pTRG 的一致性，以及 mrTRG 和 pTRG 对于生存期的预测价值。其结果显示，mrTRG（1～5 级）与 pTRG（1～5 级）的一致性差，κ=0.24；即便修正为 TRG1～2、TRG3 和 TRG4～5 三个级别，一致性仍较差，κ=0.25，也就是说 mrTRG 尚不能成为 pTRG 的替代指标；此外，对于病理肿瘤完全退缩和绝大部分退缩的患者，mrTRG 的分级对 DFS 和 OS 不产生影响。Sclafani 等[15]分析导致上述结果的原因有：pTRG 采集点延迟于 mrTRG 的采集点，中位间隔时间为 2.5 周，时间的延迟可能导致肿瘤进一步退缩或再生，以致 mrTRG 与 pTRG 不一致；而且，影像与病理均未经中心阅读，尽管影像医生经过培训，阅片者间的不一致也必然会影响结果。 无论如何，此前的相关研究[11-12]也还是提示了 mrTRG 是生存期预测的独立性指标，但应用 MRI 评价肿瘤退缩分级尚存争议，其可重复性以及可靠性还需进一步研究，而且如何评价且用何种标准评价同样需要进一步研究。 1.2 应用肿瘤体积评价直肠癌新辅助治疗效果 迄今（2017 年）为止，对于空腔器官新辅助放化疗效果是否能够应用体积变化给予评价尚无定论，而且实体瘤的疗效评价标准（RECIST）和世界卫生组织（WHO）标准是否适用也无定论。尽管体积变化实际上是对于肿瘤负荷变化的体现[16]，但肿瘤体积的变化与病理肿瘤退缩分级并没有明确的相关性。此外，肿瘤体积测量具有局限性，在于：① 对于残留肿瘤测量是否包含新辅助放化疗后的纤维组织还存在争议；② 因为残留肿瘤的不规则及与纤维组织的混杂造成肿瘤识别与体积勾画不准确，放射科医师自身及放射科医师间的可重复性差，数据可靠性不高，最终结果自然不尽如人意。 1.3 应用肿瘤再分期判断直肠癌新辅助治疗后效果 依据美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟（American Joint Committee on Cancer/ International Union Against Cance，AJCC/UICC）的标准，所谓 T 分期是确定肿瘤在直肠肠壁的浸润层次。经过新辅助放化疗后，作为肿瘤退缩标志的纤维组织与直肠癌残留肿瘤细胞混杂存在，势必导致区分障碍并直接影响肿瘤再分期[14]。就目前的影像技术而言，进行直肠癌新辅助放化疗后、在混杂的纤维组织中寻找肿瘤细胞并判断其浸润层次，对于肿瘤再分期是一个重大的挑战。 1.4 应用 MRI 判断的直肠癌风险因素预测新辅助治疗后患者的预后 根据相关临床研究结果，2017 版欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）指南[6]中将 MRI 所判断的肿瘤浸润深度、EMVI、CRM 以及低位直肠癌确定为临床危险度分层的重要指标。其中，MRI 诊断的 EMVI 是远处转移的独立性相关因素。MRI 诊断的 EMVI 持续阳性是预测患者对于新辅助放化疗无效的独立性因素；相反，EMVI 从阳性转为阴性则与肿瘤的病理缓解显著相关[17]。无论新辅助治疗与否，MRI 判断的 CRM 阳性均是局部复发的独立性相关因素[11, 18]。因此，新辅助放化疗后对于 EMVI 和 CRM 的重新判断与肿瘤的降期和退缩有关，更关系到患者的预后判断以及手术方案的调整。 2 功能学 MRI 对于局部进展期直肠癌新辅助治疗效果的评价 2.1 DW-MRI 首先，DW-MRI 能够显示生物组织内水分子的自由运动速度，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）是其定量指标[19]。有效的新辅助放化疗后，肿瘤细胞膜结构破坏，细胞发生凋亡或者坏死，随即细胞间隙增加，这将明显导致水分子的自由运动速度增加，从而 ADC 值增加[20]。对于直肠癌新辅助放化疗的评价，DW-MRI 有两种评价方式，一是主观观察影像信号变化，治疗有效就显示为信号减低；二是客观测量 ADC 值，治疗有效即显示为 ADC 值增加。DW-MRI 对于直肠癌新辅助放化疗效果评价的研究方向也同样分为两个方面，一是新辅助放化疗前的 DW-MRI 或 ADC 值对新辅助放化疗效果的预测能力，二是新辅助放化疗后 DW-MRI 和 ADC 值对于 pCR 以及治疗效果的预测能力[21-23]。 近期发表的系统回顾[24]结果显示，新辅助放化疗前 DW-MRI 对于 pCR 的合并阳性预测值为 35%，合并特异度为 68%，也就是说对于 pCR 患者 DW-MRI 预测的假阳性率高，不能作为预测新辅助放化疗效果的评价指标。Xie 等[25]采用系统性回顾及荟萃分析的方法，分析了 1990–2014 年期间 DW-MRI 及 ADC 值对于直肠癌新辅助放化疗效果评价价值的研究，该分析涵盖了新辅助治疗前的 ADC 值、治疗后的 ADC 值及治疗前后 ADC 值的差值（∆ADC），评价标准包括 pTRG、ypT（新辅助治疗后的病理肿瘤分期）和 ypN。对于直肠癌治疗效果良好组的预测，治疗后的 ADC 值的特异度和诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）最高，分别为 87%〔95% CI 为（78%，92%）〕和 20.68〔95% CI 为（11.76，36.39）〕；对于 pCR 的预测，∆ADC 值的 DOR 高于治疗前 ADC 值和治疗后 ADC 值，但差异无统计学意义[25]。 进一步将直肠癌 DW-MRI 信号的特征与形态学相结合有助于识别新辅助治疗后肿瘤体积的变化和肿瘤退缩分级。Curvo-Semedo 等[26]应用 DW-MRI 识别肿瘤并进行体积测量，结果对于 pCR 的预测准确性可达 92%，但是其局限性同样在于观察者间的可重复性差。此外，Lee 等[27]将 DW-MRI 与 mrTRG 指标结合，提出修正 mrTRG：修正 mrTRG1，mrTRG1 同时 DW-MRI 未见肿瘤信号；修正 mrTRG2：mrTRG2 与 mrTRG3 合并；修正 mrTRG3：mrTRG4 与 mrTRG5 合并。结果显示，mrTRG1 与 DW-MRI 结合显著提高了观察者对于 pCR 的识别；而且，修正的 mrTRG 是直肠癌患者 3 年 DFS 率的独立性预测因素[27]。 Koh 等多位研究者[28-30]谈到，由于测定及分析 ADC 值缺乏标准，因此在不同研究间进行验证和重复都是非常困难的，其原因包括：不同研究的扫描设备与参数不同、ADC 值的数学算法模型不同、感兴趣区（region of interesting，ROI）数目大小及置放区域不同、直肠内空气所致伪影不同等，导致研究结果存在差异，难于形成统一的治疗效果评价的 ADC 阈值。 2.2 DCE-MRI DCE-MRI 是另一个功能影像技术方法。DCE-MRI 的定量参数主要反映肿瘤组织灌注及肿瘤血管通透性，并应用于药代动力学模型中。转运常数（transfer efficient，Ktrans）是 DCE-MRI 最常用的定量指标[27]，系指单位时间每单位体积组织内从血管进入血管外细胞间隙中的对比剂剂量。Ktrans 值越高组织内血流灌注量越大，血管通透性越高。对于直肠癌而言，新辅助放化疗前，有效者的 Ktrans 值高于化疗无效者；新辅助放化疗后，肿瘤的 Ktrans 值将明显降低。但是，大多数研究尚处于探索性阶段，纳入病例数量少，结果不一致，甚至相互矛盾[31-32]。 Dijkhoff 等[20] 系统性回顾了 19 个涉及 DCE-MRI 的定量研究、半定量研究及二者兼有的研究。其结果显示，治疗前的 Ktrans 值可以预测直肠癌新辅助治疗的效果，但是纳入研究间 Ktrans 值的差异性较大，为 0.36～1.93；新辅助放化疗后，当 Ktrans 值减少到基线的 32%～36% 时，则可判断新辅助治疗有效。Dijkhoff 等也分析了这一系统性回顾研究的局限性：有关 DCE-MRI 评价直肠癌治疗效果的研究方法和质量存在明显差异，所以基于定量分析的荟萃分析无法进行。DCE-MRI 成像技术在不同研究间存在明显差异，因此难以获得最佳影像采集方法。尽管如此，一些定量指标在不同研究间具备可重复性，特别是 Ktrans 值，这明显增加了 DCE-MRI 对于直肠癌新辅助治疗效果评价的可信度。对 DCE-MRI 仅有少数研究应用半定量指标评价直肠癌的治疗效果。 临床实践与研究中，对影像诊断 cCR 的期望是无限接近显微镜下病理切片所示的无肿瘤细胞存在，即 pCR。当然，如果可能还要求影像分辨出肿瘤与纤维的比例，并期望其与病理显微镜所示的肿瘤与纤维比例无限接近。如前所述，MRI 可从形态学及功能学角度，应用定性指标（肿瘤 T、N 再分期）、半定量指标（mrTRG）及定量指标（肿瘤体积、ADC、Ktrans 等）评价直肠癌新辅助治疗的效果。其局限性是与病理诊断相比，准确性不高，而且阅片者间的一致性差。因此，一些研究者[26-27]将 DW-MRI 与 mrTRG 或肿瘤体积结合成为复合指标，并依据阅片者对于影像指标的理解，进行主观分析，分配权重，获得最终的诊断，当阅片者认为完全没有肿瘤成分时即为 cCR。然而，结果显示，其诊断 cCR 的准确性与病理 pCR 间仍旧存在差距，并且阅片者自身、阅片者间以及各个研究间的一致性与可重复性并没有显著提高。 另外，ADC 值、 Ktrans 值等定量指标的测定方法是：研究者根据自己的经验和理解在肿瘤区域内划定 ROI，或者将研究者用眼睛和自身经验识别的全部肿瘤划定为 ROI。ROI 内所有像素点的信号平均值及标准差即被用于判断肿瘤的治疗效果。我们已知，肿瘤的增殖、代谢、血氧含量、血流供应状态等是极其复杂又相互影响的过程；而且，经放化疗后肿瘤细胞水肿、炎症、凋亡、坏死、血管结构破坏、组织灌注状态改变等将混杂存在，仅仅用一种影像指标，甚至仅仅是这种指标的平均值，来显示这些复杂的病理生理变化，必然会出现结果交叠和数据差异，不能准确地反映真实情况。近来，数据直方图（filtration-histogram technique）和矩阵纹理分析（texture analyses）被应用于影像定量数据分析，其目的是计算出影像数据的平均值、中位数、最大值、最小值、一致性、随机性、偏度、峰度等用于反映肿瘤内部复杂的病理生理异质性所导致的数据差异。但是，大量无形数据的涌现随即带来了如何分析判断其重要性与逻辑关系的问题，如究竟是哪个或哪几个参数起到决定性作用、每个参数所占的权重、数据之间的关系等等，最终的决策曲线需如何确定是我们必须探索的一个问题。 2.3 放射组学（radiomics） 放射组学即是目前用于分析大量无形数据的极为重要的技术和概念。这一技术高通量提取定量数据的特征，将影像转化为可被采集的数据并进行分析以支持诊断决策。这不同于传统意义上的仅仅依靠视觉分辨影像差异并作出诊断的方法，放射组学通过一级、二级及高级别统计方法分析所有数据。影像、临床、病理以及基因数据再被精细的生物信息工具所采集，然后建立模型最终提高诊断和预测的准确性。放射组学通过选用临床常规影像数据并将其转化为可被采集的数据，然后获得结果，再应用于临床实践。 最近，中国的研究者不断发表放射组学相关研究，其中 Liu 等[33]在 2017 年 9 月发表了应用放射组学判断直肠癌新辅助治疗后 pCR 效果的研究结果。Liu 等研究团队回顾性分析了 222 例经新辅助放化疗治疗并行全直肠系膜切除术（TME）的患者，其中前期数据包含了 152 例患者，验证数据包含了 70 例患者。从所有患者的治疗前和治疗后影像学资料中共提取了包括 MRI-T2 权重图像和 ADC 值在内的 2 252 个放射组学特征，最终获得包含 30 个特征的放射组学标签，其对于 pCR 和非 pCR 的诊断准确性在前期数据中为 94.08%，在验证数据中为 94.29%。将放射组学标签与临床病理风险因素建立放射组学模型，而放射组学模型对于 pCR 和非 pCR 的诊断准确性在前期数据中为 96.05%，在验证数据中为 94.29%。Liu 等在结果中强调，相较于以 T2 权重图像所反映的形态学改变，从 DW-MRI 图像中获取的 ADC 值对于放射组学模型的建立作用巨大。正如作者所述，该研究的局限在于 pCR 为小样本数据而且数据来源于单中心，期望未来其放射组学模型能够在多中心大样本数据中得以验证。 临床实践中，往往通过利用高分辨率 MRI 判断直肠癌的风险因素，并根据风险分层制定针对性治疗策略。特别是对于局部进展期直肠癌患者，新辅助治疗是降低 LR 并延长 DFS 和 OS 的非常重要的治疗方案。随之而来的问题是对于新辅助治疗效果的评价，多种涉及 MRI 形态学及功能学的定性、半定量和定量指标均被应用于此领域。但是，无论哪一种方法或指标，与病理标准相比，都存在不准确的问题，而且影像指标还存在构建方法不统一、数据结果不可重复等问题。放射组学致力于精准分析有形和无形影像数据，通过对于高通量数据的提取与分析获得相应的诊断模型，再针对个体进行准确诊断，但目前放射组学仍处于探索与验证阶段。 针对直肠癌整体治疗策略的改变，我们期望未来的影像诊断手段能够于治疗前发现与局部复发及长期生存相关的危险因素并进行分层治疗；于新辅助治疗或转化治疗后应用影像指标能个体化精准判断治疗效果，为延长患者的 DFS 和保护患者的器官功能再次提出分层治疗的建议。 参考文献略。 版权声明：本文为《中国普外基础与临床杂志》首载文章，其他公众号等传播媒体如需转载，需联系本刊编辑部获取授权，并将“本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，卷（期）：起止页或本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，优先出版”标注于醒目位置，谢谢合作！ |
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