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目前，遗传药理学检测在精神科尚未充分普及；然而，此类检测有望为精神科患者带来显著获益。本文从一则病例出发，简要探讨了遗传药理学检测对于临床选择抗抑郁药的价值。 病例 患者C女士，45岁，罹患广泛性焦虑障碍（GAD），过去6周使用文拉法辛缓释剂型（ER）37.5mg/d，症状已得到控制。 患者既往短期使用过多种抗抑郁药：氟伏沙明300mg/d，2周；帕罗西汀20mg/d，1周；舍曲林100mg/d，1周；西酞普兰20mg/d，2周。患者每次都会出现显著的副作用，无法耐受标准治疗剂量，且每次治疗都会导致焦虑显著恶化。尽管随着治疗的进行，不良反应会逐渐减轻，但这一因素终究对加量造成了限制，且即便采用很低的剂量起始也是如此。 近期，患者的儿子建议其接受遗传药理学检测；本次复诊，患者带来了报告结果。结果显示，患者的CYP450酶系的基因型如下： CYP2D6 *5/*9 CYP2C19 *2/*3 CYP2C9 *2/*2 CYP1A2 *1A/*1F 患者希望了解，上述结果能否解释其之前治疗过程中遇到的种种困难，以及是否意味着她需要继续更换抗抑郁药。 讨论 2000年，美国国立卫生研究院（NIH）成立了遗传药理学知识库（PharmGKB）及遗传药理学研究网络（PGRN），上述两个机构又建立了临床遗传药理学应用联盟（CPIC），提供针对遗传药理学结果的临床实践指南。尽管并未建议将遗传药理学检测作为临床标准操作，但CPIC认为，此类检测的临床应用日益广泛，该指南有助于医生做出制定合理的处方决策。目前，已有超过160种药物的产品介绍中给出了具体的遗传药理学信息。 例如，与CYP2D6相关的抗抑郁药包括阿米替林、氟伏沙明、去甲替林、帕罗西汀、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、三甲丙咪嗪；与CYP2C19相关的抗抑郁药包括阿米替林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、三甲丙咪嗪及舍曲林。 其中，人们对于CYP450酶系的药物代谢表型较为熟悉，包括慢代谢型（poor）、中间代谢型（intermediate）、快代谢型（extensive）及超快代谢型（ultra-rapid）。其中，慢代谢型个体的代谢速度低于平均水平，超快代谢型高于平均水平，而快代谢型则被视为平均水平。 基于现有信息，C女士的情况可解读为： CYP2D6 *5/*9 中间代谢型 CYP2C19 *2/*3 慢代谢型 CYP2C9 *2/*2 慢代谢型 CYP1A2 *1A/*1F 快代谢型 可以预料，患者在使用大部分SSRIs及三环类TCAs时均会出现显著的副作用，原因在于其CYP2D6为中间代谢型，而CYP2C19为慢代谢型，导致患者的血药浓度高于预期。这也与患者实际遇到的情况相符。 CPIC建议： 针对CYP2D6中间代谢型个体，启动帕罗西汀或氟伏沙明治疗时虽然可采用推荐起始剂量，但CYP2D6代谢活性的降低可能导致较高的血药浓度，升高发生不良反应的风险。 针对CYP2C19慢代谢型个体，启动西酞普兰或舍曲林治疗时起始剂量应减半，或换用另一种不经由CYP2C19代谢的药物。 另外，还要考虑到药物相互作用的情况。例如，若C女士同时使用了CYP2D6强抑制剂，如安非他酮，CYP2D6代谢活性较低的影响将会放大。 尽管CPIC指南没有专门强调文拉法辛，但PharmGKB官网所纳入的文献显示，CYP2D6在文拉法辛的代谢中扮演着重要角色。鉴于C女士过去6周内正在使用较低剂量的文拉法辛ER，且疗效及耐受性可以接受，故建议其继续使用。 很重要的一点是，尽信书不如无书；临床工作中，不应仅凭遗传药理学结果停用有效且耐受性良好的药物。 文献索引：Ellingrod VL, Ward KM. Using pharmacogenetics guidelines when prescribing: What's available. Current Psychiatry. 2018 January;17(1):43-46 |
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