工艺用水系统

一、制药工艺用水的概念

二、工艺用水的使用

三、纯化水和注射用水标准

四、原水中需除去的物质

五、制药用水的制备

六、储存和分配系统

七、制水系统微生物的控制

八、制水系统验证

九、需要强调的问题

十、制水系统的检查要点

一、制药工艺用水的概念

制药用水

1、饮用水：天然水经净化处理所得的水，（符合GB5749-2006,2007年7月1日实施，菌落数＜100CFU/ml，小型集中供水或分散式供水＜ 500个） 

2、纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水， 不含任何添加剂， 符合药典指标要求;菌落数＜100CFU/ml

3、注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，符合细菌内毒素试验要求，必须在 防止细菌内毒素产生的条件下生产贮藏。符合药典的要求，菌落数＜10CFU/100ml

4、灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。制剂品种。

二、工艺用水的使用

要根据药品质量的工艺要求选择制药用水的品质要求；同时要满足本国的有关药品法律法规的要求和目标市场地区相关法律法规的要求。

需要特别注意的是中国药典对无菌制剂均要求采用注射用水，如滴眼剂等。

1、2010版GMP第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。

2、 2010版GMP第一百条，应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

3、附录 1  第五十条，无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、 A/B 级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。

4、附录 2：原料药 第十一条，非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。

5、附录 5：中药制剂 第三十三条，中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。

饮用水:

药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。

纯化水：

非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。

配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；中药注 射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。不得用于注射剂的配制与稀释。

注射用水：

直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。

配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。 

三、纯化水和注射用水标准

四、原水中需除去的物质

1、电解质

各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中；因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；

理想的纯化水（不含杂质）在25℃下的电导率为18.2兆欧.厘米（0.055 µS/cm )；

水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越小。

2、溶解气体

水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；

3、有机物

有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物质在水中相对含量；

4.悬浮颗粒

泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等。

5.微生物

包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。

五、制药用水的制备

纯化水

原水必须符合国家的饮用水标准。

如果使用自备井或其它原水，定期法定检验。

预处理设备：

原水中悬浮物含量胶高的需设砂滤（多介质）；

原水中硬度较高时，需增加软化工序；

原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭，若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、消毒装置；

原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交换、反渗透的影响，需加氧化－还原（NaHSO3)；

原水中CO2含量高时，需采用加氯或臭氧，或紫外线灭菌。

纯化设备：

去离子装置应在线再生，酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐；

若采用反渗透装置，其进口处需安装3~5μm过滤器；

阴、阳离子混床及反渗透装置、EDI装置，应设置定期的反洗装置；

通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设3~5μm滤器，以防止细小树脂残片进入，过滤器。

紫外线灭菌的光的强度随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外线灯管。

常用制纯化水的几种方案

预处理 RO RO（国内“目前”常用）

预处理 RO EDI（常用）

预处理 阴阳离子交换（10年前常用）

预处理 蒸馏

预处理 RO EDI RO（同时要求去内毒素的方案之一）

多效蒸馏(或热压式）

安装有连续不凝性气体排放装置

出水安装取样口

主体材料316L

冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液

装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。

冷凝器装有0.2 um的呼吸器和疏水型滤芯。

安装出水电导率仪

安装出水在线TOC分析仪

安装出水温度表

纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度

六、储存和分配系统

运行方式—储罐运行方式

运行方式—连续运行方式

管道连接方式—串联

管道连接方式—并联

七、制水系统微生物的控制

(一)、预处理和纯化系统控制微生物的方法有定期消毒、紫外光照射、氯。

1、定期消毒：热消毒、化学试剂消毒等。

—热消毒： 80℃ 以上，循环1-2小时。

—化学试剂消毒：过氧化氢、碘、氨基化合物以及有机或无机的高氧化性化合物。消毒时间是 0.5-4 小时。具体的药剂浓度、消毒时间需要根据特定元件或设备的特性确定。

2、紫外光照射

—紫外灯处理是很普及的控制微生物和消毒的形式，水以控制的流速暴露在紫外灯下，紫外灯可以灭活微生物的 DNA，阻止复制并因此使细菌减少。 

3、氯

—在市政水配送前或期间，经常使用氯消毒水。 

—分子氯对水纯化系统中的元件有不利影响。它会导致超滤和 RO 中使用的膜变质，尤其 是聚酰胺膜。尽管在饮用水中的氯浓度适当的情况下，它还是可以导致去离子树脂的降解、 脆化和失去产能（氧化率随树脂类型不同），树脂降解等。

—去除氯的主要方法：活性炭吸附。

—需要定期消毒碳床。消毒频率：每月或每周一次，热法消毒（要么是蒸汽，要么 是 85 度以上的热水，用蒸汽时可用工业蒸汽，但通常是不用的）。 

(二)、储存分配系统控制微生物的方法：一是周期消毒灭菌，二是连续微生物控制

1、周期消毒灭菌：化学法、臭氧、巴氏消毒、纯蒸汽

—化学法：5%过氧化氢、1%过氧乙酸

—臭氧：可以周期性，也可以连续地使用臭氧消毒，臭氧的浓度要达到 1ppm 

—巴氏消毒：工艺用水系统的周期性加热消毒被认为是非常可靠和有效的 ，最直接的消毒方法是加热分配系统中的循环工艺水至 80℃±3℃,并在验证的时间内保持此温度。

—纯蒸汽：121℃、30min ，可用于纯化水和注射用水系统 

2、连续微生物控制：“热”系统、 “冷”系统、臭氧、过滤、循环

—“热”系统：2010版GMP第九十九条：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

—“冷”系统：通常情况下，“冷”系统是在 4℃到 10℃，2010版药典附录规定是低于4℃。 

—臭氧：前面已提到，主要用于纯化水系统。

—过滤：不提倡使用储罐后面的过滤，过滤器的前面的一侧细菌会繁殖，虽然过滤器的孔径在理论上比细菌的大小要小，但最终在过滤器后面一侧还会发现细菌。 

—循环：“流水不腐、户枢不蝼”，循环的主要目的是减少微生物的生长或微生物附着在系统表面的机会 

八、制水系统验证

制水系统验证过程：

系统的设计确认(DQ)

系统的安装确认（IQ）

系统的运行确认（OQ）

系统的生产确认（PQ）

制水系统验证—IQ

总体要求：

IQ参与人员经培训

文件检查

图纸、材质证明检查

安装图检查,符合竣工情况

系统清单须完整

设备、仪表、设施符合预定标准

仪表经校正

11项内容：

1、文件确认（从头到尾的文件）

2、管线图和连接图的确认

3、管道布局确认（管道路线和斜度）

4、设备组分确认

5、应用仪器确认

6、控制系统硬件确认

7、控制系统软件确认

8、与产品接触的材质确认

9、清洁管道确认（焊接和钝化等）

10、安全确认

11、配套设施确认

OQ确认的条件：

IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准

仪器仪表经校准

人员经过培训

设备日志、SOP到位

制水系统验证—OQ

系统按技术标准运行，并满足操作参数的要求，应确认的项目：

1、设备参数测试

2、输入输出测试

3、报警和互锁装置的测试

4、功能性（计算机操作系统）测试

5、设备流速确认

6、环路流速测试（所有使用点同时使用）

PQ确认开始的条件：OQ已经圆满完成且OQ报告已经批准。

正式开始PQ之前，先对水质进行测试，以便发现问题及时解决，主要测试化学指标和微生物指标，测试点为总出水口。

可视为OQ的最后工作。如果三阶段PQ，视为PQ-1

制水系统验证—PQ

通常我们所说验证是指性能确认，分为初期验证和后期验证两部分。

证明：系统能维持生产出符合质量要求的水，并确保其消毒方式的有效性。

第二阶段（3-4个周期）

1、取样点和取样频率

—储罐、总送、总回，每天取样，记录水温。

—各使用点，纯化水每个周期取样一次，注射用水每天取样，记录水温。

—按药典标准检验合格。

2、重新取样

—在不合格点再取样一次

—重新化验不合格项目

—复检必须合格

第三阶段

纯化水：总送、总回、储罐每周全检一次，使用点每月轮检一次。

总回每天检测微生物限度。

注射用水：总送、总回、储罐每周全检一次，储罐每天检测内毒素，使用点每月轮检一次。

主要使用点投料前检测内毒素。

重新取样同第二阶段

制水系统正常运行后循环水泵一般不得停止运行，若停运，正式生产前提前进行3个周期监控，且合格。关键设备变更、使用点变化重新验证。注射用水管道至少每周纯蒸汽灭菌一次。纯化水管道选择适宜的消毒方式和周期。

一年的测试完全完成后即可认为PQ结束

第三阶段系统系统确认后，应建立类似第三阶段频率的系统监控

监控包括在线和非在线结合的来自系统及使用点的样品

根据监控数据制定警戒线、行动限，定期进行趋势分析

制水系统验证—消毒灭菌

消毒灭菌验证

目前没有可参考的资料

原则上也要进行三次消毒灭菌程序的运行，所以最好第二阶段验证进行四周监测，第一、二、三周结束后分别进行消毒灭菌验证。

纯化水系统输出管道及贮罐清洁验证方案.doc

存在的问题

注射用水系统清洗灭菌验证方案.doc

存在的问题

制水系统验证—验证状态的维护

旨在保证：水系统在整个生命周期处于受控状态，能安全有效的进行监控和维护。

制水系统应按照书面的、受控的维护规程进行维护。

—SOP

1、使用的消毒

2、阶段性取样

3、阶段性校验

4、预防性维护

5、变更控制和再验证

6、异常情况处理和纠偏措施

—人员培训

1、生产现场人员

2、质量管理人员

3、维护保养人员

—分析方法

1、理化

2、生物学指标

—记录

1、分析结果

2、设备维护和仪器校验

3、运行参数和消毒操作

4、过滤器完整性测试

—系统回顾

1、应进行年度回顾，人员包括工程、质量、操作、维护等人员

2、至少应包括以下几方面：性能、可信度、质量趋势、不合格案例、调查和不合格结果

九、需要强调的问题

（一）材质

1、300系列不锈钢（304L、316L）是普遍认可的储存药典水储罐的首选材质。

2、需要注意的是，如果材质需要定期钝化，储存和分配系统，材质应该一致。

3、一般认为，RO之前是非药典水，不一定非得要求不锈钢，可以是PP、PVC，并且软化器附近盐溶液会加快不锈钢的腐蚀。

4、304良好的综合性能（耐腐蚀、成型性），L表示碳含量较低，焊缝附近碳化物少，晶间腐蚀几率降低。316在304（Fe、Ni、Cr）基础上成分增加铝，抗腐蚀性能优于304。

（二）不锈钢管道的内壁钝化：                   

钝化作用是通过强氧化性的化学试剂如硝酸，减少钢表面的酸可溶性物质，使得表面的高反应性的铬处于复合氧化物形式。

硝酸是一种强氧化酸，它是钝化作用最常用的酸。它除了能产生游离铁表面，还能提供钝化作用所需的氧化环境。

铬镍不锈钢系统建立后，焊接处理会破坏存在的钝化膜，降低材料抗腐蚀的性能。钝化就会修复那些被破坏的抗腐蚀材料表面的完整性。

钝化程序

酸洗钝化液采用15%的化学纯的硝酸、84％的纯化水、1％的氢氟酸，在50℃～60℃温度下循环15分钟，在不锈钢的表面形成一个“氧化铬”工艺保护层,再用无盐水再冲洗30分钟，检查系统进出口PH相等为合格。

清洁和钝化检测 

1、硫酸铜滴定试验：在工件上刷上酸化的硫酸铜溶液。检查到明显的铜色沉积和( 或) 铜色斑点则表明有游 离铁产生。

2、高铁氰化钾滴定试验（蓝点试验）：铁氰化钾溶液刷在工件上， 检查到出现深蓝色则表明有游离铁存在。

（三）粗糙度、电解抛光

1、粗糙度越小越好，但成本会大幅提高，需要综合考虑，粗糙度基本合理范围0.4-1微米。

2、电解抛光是用电极溶解的原理，是表面光洁度增加

3、电解抛光的优点：减少金属表面积、获得清洁截面、清除机械力造成的褶皱折叠层。

（四）死角

1993年美国高纯水检查指南：6D

2001年ISPE(international society for pharmaceutical engineering)水和蒸汽基准指南：3D

2009年ASME  BPE美国机械工程师协会标准：2D

WHO  TRS929:1.5D

都是建议不是绝对要求，有必要考虑成本付出的必要性。目前“0D”阀门已有批量生产，只是成本更高。

（五）储罐液位计

电容液位计、压差液位计都有探头与水接触

从不接触的角度，超声波液位计可能比较好

（六）呼吸器和完整性测试

ISPE制药用水和蒸汽指南，注射用水和纯化水储罐的呼吸器需要做完整性测试，但无须象除菌过滤器一样做验证。在一些非无菌药品生产企业，可能没有完整性测试设备，以滤芯制造商完整性证明是可以接受的。

（七）在线过滤器的使用

现在已经有共识，避免在循环系统安装过滤器

过滤器本身和其上游会成为微生物的聚集地

更换滤芯会打破系统完整性

（八）在线备用循环泵

卫生泵

结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应。例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料

应该变频控制，以实现回水流速的要求

最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换

（九）循环温度

药典：注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合要求，例如可以在80℃以上保温或70 ℃以上保温循环或4 ℃以下存放。

新版GMP：纯化水注射用水的制备储存分配应能防止微生物的滋生，纯化水可采用循环，注射水可采用70 ℃以上保温循环。

（十）电导率

药典：注射用水1.3μs /cm（25 ℃ ），纯化水5.1μs  /cm （25 ℃ ）

药典附录：可使用在线或离线电导率仪测定电导率。

要求电导率较低时，离线数值与在线数值有较大差异。建议注射用水采用在线监测。

（十一）TOC

按现行规定：纯化水可以不测，注射水可以离线监测（0.5mg/L）

对于注射用水：在线监测可以方便的对水质进行实时测定并对水系统实时控制；离线监测会受到采样过程、采样容器、环境因素的影响。具备条件建议采用在线监测方法。

（十二）阀门

阀门越少越好

避免出现死角

纯化水可选蝶阀、隔膜阀

注射用水可选蝶阀、隔膜阀

球阀关闭时，一部分水关闭其中

阀杆密封性不好

（十三）余氯的控制

余氯对反渗透膜损害极大，具体的膜材质会有差别，一般控制0.1mg/L。

（十四）循环泵的选用

十、制水系统的检查要点

（一）文件和记录：

1、取样和监控计划，包括警戒线和行动限的设定

2、监控结果和趋势评估

3、上年度系统回顾文件

4、上一次审计后系统的变更及所进行的变更控制措施

5、偏差记录和调查

6、维护记录和不合格记录

7、关键仪器的校验

（二）系统状态和条件的总体检查：

1、检查原水的水质是否检验，是否合格，这既是GMP的要求， 也是设计水系统的基本前提。 

2、设计是否合理，根据原水的水质和用水的质量要求合理的设计水系统是至关重要的。 

3、施工是否规范，要检查施工队伍的资质，施工的详细记录，包括每天的焊接留样，氮气检验单据，焊点记录等。 

4、验证计划的严密程度，是否涵盖了DQ、IQ、OQ、PQ各个阶段。 

5、验证文件是否完整，尤其是各项检验的原始记录，直至使用试剂的配制、使用记录。 

6、水系统在运行中，是否保持了验证状态，原始数据和记录的检查尤为重要。 

7、现场检查应包括产水量、产水质量、储存条件、循环温度、检验条件和操作、现场记录、消毒记录等，有电子记录的应调阅并与手写记录比对。

8、循环泵是否合乎要求，维修记录及备用泵的情况。

9、检查制水量及使用时间与验证及文件规定是否相符。 

10、阀门种类是否有使用不当。 

11、系统里有没有盲管，与管径比例如何。 

12、循环管路系统的坡度是否符合要求，有没有存水现象。 

13、呼吸器的完整性如何保证。 

14、系统排空时，如何保证进气的安全。

15、必要可现场取样。