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以适形调强放射治疗（IMRT）为代表的精确治疗应用于临床以来，原发鼻咽癌的治疗效果越来越令人满意，5年总生存率可达80%以上，其中早期患者的5年生存率可以达到95.6%。但是，经过规范的治疗后，仍有部分患者出现鼻咽原发病灶和（或）颈部区域淋巴结的复发。复发鼻咽癌的治疗仍然充满挑战，再治疗后的肿瘤控制率虽较前有所提高，但仍难令人满意，且其晚期的放疗损伤也极其严重。本文就复发鼻咽癌的治疗进展这一内容与读者分享。 复发鼻咽癌的治疗进展 ———————————— | 韩非 陈彬彬 | | 中山大学肿瘤防治中心放疗科 |
鼻咽癌治疗后复发的原因是多方面的。其中最主要的原因是肿瘤内存在对放射线不敏感的克隆源细胞群，在根治量放疗后这些细胞可能残存体内，在特定环境和条件下就成为复发的根源。复发鼻咽癌的再治疗的方法包括放射治疗、化学治疗、手术治疗、对症支持治疗等。 放射治疗的进展 鼻咽癌复发确诊时，大多已属于晚期，再程治疗仍然首选放射治疗。常规放疗技术已不再被推荐，再程放疗以IMRT技术为主，或同时结合其他放疗技术（如立体定向放疗、近距离治疗）以及综合其他局部治疗方式（如外科手术）。 近距离治疗（Brachytherapy） 单纯的后装放疗仅适用局限于鼻咽腔的小体积病灶。病灶位于咽鼓管前唇、鼻中隔中下 1/3 处和黏膜浸润深度＞1 cm 者不适宜后装治疗。Cheah等总结了33例接受近距离放疗±外照射放疗的复发鼻咽癌患者的治疗结果，5年总生存率和无局部复发率分别为28.1%和44.7%，而且主要晚期并发症发生率达34.9%。 立体定向调强放疗（IMSRT） Kung等比较了IMSRT和其他立体定向技术应用于32例复发鼻咽癌患者的剂量学分布，从肿瘤计划靶区的均匀性和适形性以及重要器官所接受的剂量来看，IMSRT要优于其他技术，尤其是在保护脑干、颞叶、视交叉和视神经方面更见优势。 机器人立体定向体部放射治疗（SBRT） 该技术是近年来出现的一种新技术，已在复发鼻咽癌治疗上展开了尝试。Dizman等报道了24例接受SBRT治疗的复发鼻咽癌患者的结局，中位处方剂量为30 Gy/5次，全组的中位生存时间为22个月，3年无复发生存率、无进展生存率和总生存率分别为21%、17%和31%，其中1例出现Ⅲ级放射性颞叶坏死，1例死于Ⅳ级黏膜炎和交叉感染。 适形调强放射治疗（IMRT） IMRT仍为首选的再程放疗技术。近年来，一系列的研究结果表明IMRT明显提高了复发鼻咽癌的局控率，生存率也有所提高，但二程放疗带来的严重晚期毒副作用不容忽视。中山大学肿瘤医院Tian等最新的研究结果，通过前瞻性临床随机研究比较了处方剂量60 Gy/27f和68 Gy/34f两组不同剂量分割模式对复发鼻咽癌适形调强放疗疗效的影响，两组患者的5年OS分别为44.2% vs 30.3%，60 Gy/27f组有提高OS的趋势，但无显著性的统计学意义。然而60 Gy/27f组患者的鼻咽黏膜坏死、大出血的发生率较68 Gy/34f组明显减低28.8% vs 50.8%、18.6% vs 31.0%，因此认为对于复发鼻咽癌再程IMRT治疗，适当地降低总剂量、提高分次剂量，不仅能获得与高剂量照射类似总生存率，而且能明显降低致死性毒副反应的发生率。同时，Tian等还建立了IMRT治疗局部复发鼻咽癌的预后评分模型，根据患者的临床情况评分，通过总评分的高低分为低、中、高危组，其中，低中危组能更好地从再程IMRT放疗中获益，中位生存时间分别为62个月和25.5个月，而高危组的患者再程放疗后的中位生存时间只有8.5个月。 质子和重粒子放疗 质子放疗由于质子特有的Bragg峰的优势备受关注，目前已开始应用于临床。Liu等回顾性分析了7例应用质子放疗复发鼻咽癌病例，并与X射线的IMRT计划比较，质子放疗和IMRT的肿瘤靶区适形性相似，但重要器官的受量明显降低。随着质子治疗的发展，复发鼻咽癌的再程放疗将可能会更加获益。 药物治疗的进展 复发鼻咽癌的药物治疗包括化疗和靶向治疗等 目前普遍的认识是诱导化疗能缩小复发病灶的体积，延长再放疗的间隔时间，便于计划的设计；同期放化疗能增加放疗的敏感性，减少远处转移的概率；而辅助化疗一般只用于姑息性治疗。 靶向药物治疗是一种新兴的治疗手段 对于鼻咽癌，主要有表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）这两个干预靶点。尼妥珠单抗是全球首个以EGFR为靶点的单抗药物，联合放疗治疗晚期鼻咽癌的总有效率可以达到90%以上。西妥昔单抗在欧美国家已成为是复发转移头颈鳞癌的一线治疗药物。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。近年来，复发鼻咽癌再程放疗引起的并发症也令人关注。中山大学肿瘤防治中心Han等的临床观察发现，恩度能减少鼻咽粘膜坏死的发生，而且不降低总生存率，一定程度上提高了复发患者再治疗后的生存质量。 放疗、化疗联合靶向治疗对复发鼻咽癌的挽救性治疗的结局是令人期待的。 外科治疗的进展 局限于鼻咽腔的病灶，外科挽救性手术是一种合理的治疗手段。Na’ara 等的一项Meta分析，纳入了17篇文章共779名患者，其中rT1-2占83%，rT3-4占16.6%，有26.4%的患者接受术后辅助治疗。该分析的结果表明，5年的总生存率和无局部复发生存率分别为51.2%和63.4%。多因素分析结果显示影响生存结局的独立危险因素包括性别、rN分期、手术方式、是否辅助治疗以及切缘情况。 目前外科手术的方式主要分为两种，一种是传统的开放式切除术，另一种是鼻内镜下切除术。手术方式的选择取决于复发肿瘤的大小、位置和侵犯的范围。 经典的鼻外路径手术 其常用入路有经下颌骨翼突路径、经上颌骨外翻路径、经腭路径等。总的来说，开放术式的5年生存率为30%～55%，术后并发症约占50%，常见的术后并发症包括术后毁容、张口困难、上颚瘘、神经损伤、骨坏死等，严重者会造成颈动脉损伤而导致死亡。 新的外科治疗技术 如鼻内镜下手术，内镜下微波固化术以及机器人切除术损伤较小，可一定程度上减少手术并发症，但对病例的选择性较强，一般仅适用于rT1、rT2及部分rT3的患者。前述的meta分析结果显示，即使对于局部晚期的复发鼻咽癌，经内镜入路的术式较开放性术式也能明显提高5年生存率。 手术机器人系统用于外科治疗 Yin于2012年报道了一例鼻内镜联合经口腔机器人切除病灶的手术取得了成功。Tsang等报道了12例鼻内镜辅以Da Vinci 手术系统的结果，2年的局控率为86%，总生存率为83%。 手术治疗复发鼻咽癌的另一个重要作用是清除鼻咽坏死。Chen等报道了在术中利用带血管蒂中鼻甲或鼻中隔黏膜瓣对鼻咽创面进行一期修复的技术，不仅能恢复鼻咽黏膜生理功能，而且不额外增加供皮区的损伤，成功解决了复发鼻咽癌伤口愈合困难的难题，同时减少了术后头痛症状的发生。外科治疗在颈淋巴结复发患者中的作用不容忽视，尤其是单纯颈淋巴结复发者，应首选外科手术切除。 总结 目前，复发鼻咽癌可供选择的治疗方法有很多，各种手段都有其优势和明显的局限性，要根据患者的肿瘤再分期、身体状况等，合理地选择放疗、化疗、手术和靶向治疗等手段进行个体化治疗。如何在肿瘤控制和生存质量之间取得平衡是肿瘤科医生最关注的事情。对于复发鼻咽癌的治疗，我们仍有很多未知需要探索。 |
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