血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿

对于贫血我们并不陌生，一旦血常规检查发现巨幼细胞性贫血，我们便会第一时间想到是否为叶酸和VitB12（钴胺素）缺乏引起。但对于儿童巨幼性贫血事情往往没有这么简单，我们还应及时考虑是否存在VitB12吸收、转运或代谢异常，即甲基丙二酸尿症的可能。

甲基丙二酸尿症

又称甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia, MMA），是我国最常见的有机酸尿症。在遗传代谢病概述中我们已经说到遗传代谢病是一种物质或能量代谢异常导致的疾病。MMA就是一种由于氨基酸代谢障碍，进而引起甲基丙二酸等有机酸异常蓄积导致的遗传代谢病。

遗传方式

该病常为常染色体隐性遗传，但也存在罕见的X连锁隐性遗传形式（CblX型）。

病因及代谢路径

其实MMA发生的直接原因是由于甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等有机酸的异常蓄积，而异常蓄积的原因在于甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A过程受阻。该过程涉及的主要催化酶和辅酶就是甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶腺苷钴胺素（VitB12代谢而来）。

通过上图我们可以看出甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）及其辅酶腺苷钴胺素（VitB12的一种活性形式）负责催化甲基丙二酰辅酶A往琥珀酰辅酶A转化的生化反应过程。一旦该关键酶（MUT）发生异常突变或辅酶（腺苷钴胺素）缺乏，缬氨酸、异亮氨酸等就无法正常转化为琥珀酸，进而只能增加旁路转化，导致异常有机酸甲基丙二酸等的生成增多而致病。

腺苷钴胺素缺乏的原因有两种，即VitB12代谢缺陷和VitB12摄入、吸收或转运异常。

一、VitB12代谢缺陷：可由VitB12代谢通路异常引起，导致VitB12无法通过正常的代谢途径生成足够的腺苷钴胺素。

二、VitB12摄入、吸收或转运异常：

1.摄入少

如偏食引起的维生素B12缺乏。维生素B12在一些动物性和植物性食物中广泛存在，但植物性食物中的维生素B12大多缺乏活性，因此一些长期素食或比较偏食挑食的人也会出现维生素B12的缺乏症；

2.吸收少

尽管摄入很多含有VitB12的食物，但是种种因素导致VitB12未完全吸收，如慢性萎缩性胃炎、慢性腹泻患者、肠炎患者，长期嗜酒等会引起VitB12吸收减少。部分药物可导致VitB12缺乏，如长期应用奥美拉唑、二甲双胍等。还有内因子缺乏，转钴胺素蛋白异常都会引起VitB12吸收障碍。

临床表现

MMA临床表型复杂多样，多脏器受累，异质性强，可于胎儿期至成年的各个时期发病，根据不同的受累基因，该病临床表型从轻到重不等，重者可致死。最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力落后及肌张力低下。

疾病诊断

既然MMA临床表型复杂多样，严重程度各异，我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊呢？那么我们就从实际病例看一下MMA患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点，及其发生异常的主要原因。

MMA患者尿代谢报告

在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿甲基丙二酸↑↑↑、3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸浓度增高。应考虑到患者MMA代谢通路可能存在异常。

那么我们再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。

MMA患者血氨基酸和肉碱谱检查报告

在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血丙酰肉碱（C3），丙酰肉碱/其他肉碱比值（C3/C0, C3/C2）增高，游离肉碱（C0）降低。C3、C3/C2、C3/C0增高的原因是甲基丙二酰辅酶代谢通路缺陷，C0降低为继发性改变。因此当我们在血代谢报告中看到这些特征性异常的时候，结合患者尿代谢检查结果，应考虑MMA可能。

注

意

事

项

需要注意的是，若出现以下情况，需要注意继发性MMA的可能，母亲营养障碍、长期素食、慢性消化系统疾病、恶性贫血等导致患者自胎儿时期即存在叶酸、VitB12缺乏。患者血叶酸、VitB12，母亲病史、血叶酸、VitB12、同型半胱氨酸浓度测定及基因分析可帮助鉴别诊断。同时，继发性MMA患者尿甲基丙二酸浓度往往呈轻度增高，VitB12治疗效果好，短期治疗即可逆转代谢异常。

如果排除患者继发性MMA的可能，我们进一步为了明确基因诊断需进一步行DNA测序，需检测的基因主要包括MUT、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBRD1、ABCD4及HCFC1等。

从该基因检测报告我们可以看出，患者在MUT基因发现两个错义突变位点，分别遗传自父母，为复合杂合突变。

因此，我们综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。

疾病分型

MMA的诊断仍存在不同的分型方法和亚型，那么我们来进一步了解一下现在主要的分型方法。

分型1（根据病因）：遗传性与继发性，本文主要讲遗传性MMA。

分型2（根据酶学）：甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷（Mut型：分完全缺陷mut0型和部分缺陷mut-型）和钴胺素代谢障碍（CblA-G，J）。

分型3（根据生化）：单纯型（Mut、CblA、CblB等）与合并型（CblC、CblF、CblJ等）。如Mut型、CblA型、CblB型、CblD-2型仅表现为单纯型甲基丙二酸尿症，不伴体液同型半胱氨酸增高，而CblC型、CblD-1型、CblF型及 CblJ型伴体液同型半胱氨酸增高。CblX型甲基丙二酸尿症患者伴或不伴血液及尿液总同型半胱氨酸增高。

分型4（发病年龄）：早发型、中间型、晚发型。

需要注意的是，各亚型之间存在交叉重叠。

鉴别诊断

当然在MMA的诊断过程中，我们也要注意一下临床症状有相似之处的其它疾病。主要需鉴别诊断：

1、继发性甲基丙二酸尿症；

2、丙酸尿症 临床表型类似于甲基丙二酸尿症，血C3增高，尿3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸浓度增高，而尿甲基丙二酸正常；

3、丙二酸尿症 血丙二酰肉碱增高，尿中丙二酸显著增高、甲基丙二酸轻度增高；

4、甲基丙二酰辅酶A及VitB12代谢通路中其他酶或转运体等缺陷引起的尿甲基丙二酸增高，如D-甲基丙二酰辅酶A异构酶、琥珀酰辅酶A连接酶、钴胺素转运体CD320等缺陷均可引起甲基丙二酸及其代谢产物的增高。

治疗

该病的治疗主要分为急性期治疗和长期治疗：

急性期治疗

补液、纠酸及电解质紊乱，限制蛋白质摄入，供给充足热量，避免静滴氨基酸。MMA合并高同型半胱氨酸血症患者一般无需严格限制天然蛋白质。静滴或口服左卡尼汀100-300 mg /（kg·d），VitB12肌注 1 mg/d，连续3-6天。

长期治疗

（1） 饮食治疗：VitB12无效或部分有效的单纯型MMA以饮食治疗为主。定期检测血异亮氨酸、缬氨酸和蛋氨酸水平以免缺乏；

（2） 药物治疗：1）VitB12：用于VitB12有效型，羟钴胺或氰钴胺，每次1 mg，1-2次/周，羟钴胺优于氰钴胺；2）左卡尼汀：50-200 mg/d；3）甜菜碱：用于合并型患者，1-3g/d；4）叶酸或亚叶酸：用于合并贫血或合并型MMA，叶酸5-10 mg/d；5）VitB6 10-30 mg/d；6）其他：甲硝唑或新霉素、苯甲酸钠、抗氧化剂、生长激素等；

（3） 康复训练；

（4） 肝、肾移植：VitB12无效型且饮食控制治疗效果较差者。

预后

该病的预后取决于疾病分型、开始治疗的时间及长期治疗的合理性。