 2014年4月，妈妈来到宝岛台湾，游览阿里山、日月潭，圆一个年轻时的梦。 在上篇中，我梳理回顾了妈妈最近一年的治疗经过，尤其是通过吉西他滨节拍疗法区隔靶向治疗、恢复靶向药药敏性的经历。本篇中，我将结合靶向区隔化疗，分析化疗的选择时机。 三．赛后阶段性总结 在经历了上半场的跌跌撞撞，和下半场的惊天逆转后，我总结出非常重要的治疗经验，即使有基因突变的病人也不要抵触化疗这种全身性的治疗方案，更不要靶向治疗一条道走到黑。 存在基因突变的病人一般会在三个时期使用化疗：服用靶向药前，服用靶向药期间作为区隔，以及靶向药耐药后。 下面以EGFR突变的病人为例，分别说明一下在这三个时期使用化疗的获益情况。 1. 服用靶向药前采用化疗方案 在靶向治疗时代，多个随机对照研究对比了化疗与靶向疗法之间的治疗效果，结果发现，致癌基因驱动的肺癌患者对化疗的治疗反应性更为明显。IPASS研究项目比较了吉非替尼与卡铂联用紫杉醇治疗晚期肺癌的效果差异，研究结果发现，EGFR突变阳性肺癌患者的化疗治疗响应率（47%）是EGFR突变阴性肺癌患者治疗响应率（24%）的2倍。（详见2016年7月29日EVA编译发表在“肿瘤资讯”微信公众号的文章《美国纪念斯隆凯特琳癌症中心为化疗发声：肺癌治疗新方向》）。 从病人的实际治疗过程看，在病人刚开始确诊时，一般身体状况较好，可以承受两次或四次的化疗方案（联铂或单药）。一方面可以在等待基因检测结果期间，对肿瘤采取有效的控制手段，避免病情失控；另一方面，也可以提前知晓哪一种化疗方案对肿瘤控制有效，在今后靶向药耐药的时候，采用该化疗方案可以压制肿瘤的快速进展。尤其是肺腺癌患者，一定不要放弃试用培美曲塞化疗方案，培美曲塞的有效率高，副作用甚至比一些靶向药还小。在老病友中流传这么一句话“化疗有效的时间都是白赚的”。 2. 靶向治疗期间贯序穿插化疗 靶向药物和化疗药物作用于细胞增殖周期中的不同时期。易瑞沙把敏感肿瘤细胞大量抑制在G0/G1期，培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨为周期特异性药物，主要作用于特异的细胞周期。紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨作用于G2/M期，而培美曲塞和吉西他滨主要作用于DNA合成期（S期）的细胞。铂类属于细胞周期非特异性药物，对整个增殖周期中的细胞均有杀伤作用。 培美曲塞诱导PI3K/AKT介导的细胞生长和存活，使细胞更加依赖EGFR途径，对TKI更加敏感，EGFR-TKI可能通过下调胸苷酸合成酶（TS）促进培美曲塞的细胞毒性。在不同的NSCLC细胞系中，培美曲塞与特罗凯有协同作用。一些体外肿瘤细胞模型试验结果显示，易瑞沙联合顺铂会产生拮抗作用，易瑞沙联合培美曲塞、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨有协同作用，易瑞沙联合吉西他滨为加合作用，阿法替尼联合紫杉醇有协同作用（详见2016年11月8日老马发表于希望树微信公众号的文章《靶向药联合化疗》 肿瘤存在异质性已经被分子生物学所证实，在一个肿瘤病灶中既存在主导驱动基因突变比如EGFR基因突变或者ALK基因突变肿瘤细胞，也有其他基因突变肿瘤细胞，甚至也有野生型的肿瘤细胞。在这样的一个肿瘤微系统中，我们可以把这个肿瘤病灶比作一个黑社会团伙，有一个老大（主导驱动基因突变，如EGFR突变或ALK突变），带领着一群小弟（非主流基因突变、耐药基因突变、野生型基因）在社会上（人体中）兴风作浪。 靶向药物则像是为黑社会老大量身定做的经济制裁手段，对黑社会老大进行专项打击，打击时间久了之后，黑社会老大已经接近破产，奄奄一息。其他的小弟（耐药基因或野生型基因）则慢慢由原来小弟成长为老大，进而要取而代之。在这个时候，如果赶上全国性的严打（全身性的化疗方案），所有的黑社会成员都被痛打一顿，恢复到初始状态。原来的黑社会老大（主导驱动基因突变）由于具有广泛的人脉关系（具有生长优势）会最先得到恢复，继续成为黑社会老大，今后依然可以采用量身定做的经济制裁方案来专门对付他，这就相当于重新恢复了对靶向药物的药敏。 |
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