1 HIT发病机制
肝素类似物进入血液后，与血小板因子Ⅳ（PF4）结合，形成PF4/肝素复合物，表达新的抗原决定簇，并与IgG抗体结合。该复合物能通过与血小板、单核细胞和中性粒细胞表面Fcγ受体（FcγR）结合使其活化，引起血小板微颗粒释放、纤维蛋白原表面受体上调及血小板聚集，大量血小板被消耗，从而使血栓形成，发生HIT。
人体内FcγR分为FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγRⅢ。FcγRⅠ主要存在于单核细胞和巨噬细胞膜表面；FcγRⅡ广泛表达于几乎所有骨髓细胞表面，有FcγRⅡa、Ⅱb等异型；FcγRⅢa表达于巨噬细胞、肥大细胞及自然杀伤细胞表面，FcγRⅢb仅在中性粒细胞表面表达。FcγRⅡ和FcγRⅢ均存在等位基因及功能多态性。有研究表明，血小板表面FcγRⅡa在276位等位基因对应的氨基酸为QQ，或326位等位基因对应的氨基酸为RR时，与PF4/肝素复合物IgG抗体结合，使血小板活化作用增强，被清除增加，且在131位等位基因对应的氨基酸为RR时，与PF4/肝素复合物IgG抗体结合，使单核细胞活化作用增强，明显促进血栓形成；PF4/肝素复合物IgG抗体还可与血小板表面FcγRⅢa结合，促进血小板清除，在FcγRⅢa158位等位基因对应的氨基酸为VV时，这种作用增强［3］。可见，FcγRⅡ和FcγRⅢ等位基因多态性在促进HIT发病中意义重大。此外，CD148作为一种表达在细胞表面的酪氨酸磷酸酶，能影响FcγRⅡa功能，增加HIT易感性。中性粒细胞表面FcγRⅡa也可与PF4/肝素复合物IgG抗体结合，促进血栓形成，参与HIT发病［3］（图1）。
2 流行病学特点
前瞻性研究发现，普通肝素和/或低分子量肝素治疗患者中HIT发病率为0.6%～5%［4］，且与药物和患者个体差异均有关系。HIT发病率因素中普通肝素＞低分子量肝素＞磺达肝素；牛源性肝素＞猪源性肝素；静脉内注射肝素＞皮下注射肝素；治疗剂量下普通肝素、低分子量肝素诱发HIT比例分别为1.5%、1.2%［5］；预防剂量下普通肝素、低分子量肝素诱发HIT比例分别为3%、1%［6］。心脏疾病手术后、布-加综合征及病情危重患者接触肝素类似物后更易发生HIT，具体原因不明确，但此类患者血小板活化水平和PF4水平增加。布-加综合征患者肝素治疗后HIT发病率可达28.1%［7- 8］。有研究报道，抗PF4/肝素复合物抗体浓度每增加一单位，30 d内发生血栓事件风险增加1.9倍［9］。目前临床研究结果存在局限性，尚需大型临床随机对照试验深入研究。
3 临床评估
HIT一般分急性发作型、典型型和迟发型。典型型HIT占60%，肝素应用后5～10 d发生血小板降低；急性发作型占30%，肝素应用后立即出现血小板降低，可由3个月内应用过肝素、体内残存抗体引起；迟发型HIT在平均治疗9.2 d后起病，症状可在3周左右发生。
3.1 4T评分
4T评分是临床评估罹患HIT可能的最常用工具，主要评估：①有无血小板减少；②血小板减少时间；③是否存在血栓形成；④有无其它导致血小板减少的病因。Meta分析显示，4T评分0～3分患者罹患HIT可能性为0.2%，4～5分为14%，6～8分为64%，该方法有很高的阴性预测值（99.8%）。尽管如此，4T评分并不能用于确诊HIT。近期一项设计良好的前瞻性临床研究显示，4T评分诊断HIT灵敏度较低于之前报道，且不同医师或观察者测得的分值一致性有限（Κ＝0.43，95%CI：0.29～0.57）；4T评分≤3分（HIT可能性低）不足以排除HIT［10］。
3.2 HIT专家意见概率评分
由于4T评分存在局限性，有学者提出HIT专家意见概率（HIT expert probability，HEP）评分。HEP评分纳入了更多临床指标［11］，如血小板计数下降程度、下降时间、最小计数、血栓、皮肤坏死、急性全身性反应、出血以及有无其它血小板减少诱因，每项指标评分在-3～+3之间。研究显示，HEP评分结果在观察者间一致性较高，阴性预测值及阳性预测值与4T评分相当。然而，HEP评分系统较为复杂、耗时，具有明显的应用局限性。
3.3 其它评分方法
Messmore等［12］报道一种简单的HIT评分方法，将HIT可能性分为0（低）及1（可能）。该评分基于有无HIT典型症状，并不根据实验室检查（除血小板计数）结果，可有效排除HIT阴性患者。
3.4 实验室检查
HIT实验室检查（表1），包括检测PF4/肝素复合物的酶联免疫吸附试验（ELISA）、检测洗涤血小板功能的5- 羟色胺释放试验（SRA）和肝素诱导血小板活化试验（HIPA）等。ELISA对PF4/肝素复合物灵敏度很高，但特异度不高，检查周期较长。SRA、HIPA是HIT诊断金标准，但对实验室要求很高，目前仅少数实验室能够检测。有报道显示，PF4依赖P- 选择素表达试验（PEA）和血小板微粒试验（PMA）可用于诊断HIT，且相对简单快捷［13］。另有文献报道，通过免疫层析诊断试纸［14］和化学发光法检测FcγRⅡa蛋白水解产物［15］。
4 治疗
临床上HIT分Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型占10%～30%，有轻度血小板减少，血小板计数可自行恢复，无需特殊治疗；Ⅱ型具潜在致命性，应立即干预治疗。HIT治疗主要是停用肝素，采用非肝素抗凝药物，如来匹卢定（lepirudin）、比伐卢定（bivalirudin）、磺达肝素（fondaparinux）、达那肝素（danaparoid）、利伐沙班（rivaroxaban）和阿加曲班（argatroban）等［12- 20］，严密监测患者临床指征和血小板计数（图2）。阿加曲班是目前比较安全的HIT治疗药物［21］。然而，最近的成本效用分析显示，磺达肝素治疗疑似HIT患者的效费比最高［22］。
美国胸科医师协会（ACCP）静脉血栓栓塞治疗最新指南提出：若HIT患者肝素应用风险＞1%，应自给予肝素第4日至第14日，每2～3日检测一次血小板计数；对HIT血栓患者，若不考虑药物价格及可获得性，建议用非肝素药物如来匹卢定、阿加曲班、达那肝素抗凝，肾功能正常者用阿加曲班、来匹卢定和达那肝素，肾功能不全者用阿加曲班，严重血小板减少伴出血者输注血小板；对无血栓HIT患者，建议用阿加曲班、来匹卢定和达那肝素；血小板计数为150×109/L以下时，不建议用维生素K拮抗剂；对急性HIT患者（HIT抗体阳性），建议用比伐卢定，并推迟择期手术，其中冠状动脉介入手术患者应选择比伐卢定或阿加曲班；对有HIT史但肝素抗体阴性需外科手术患者，可短期应用肝素［23］。此外，血小板输注、血浆置换和肝素再暴露疗法，也在一些患者中取得了疗效。HIT治疗复杂，个体化差异明显。
国内外文献报道HIT多发生于透析、心血管外科手术患者，但越来越多研究报道也可发生于心血管、脑血管和外周血管介入治疗过程。HIT抗体可留存3～4个月，期间再次给予肝素可明显加剧HIT发生发展。有学者认为，HIT是经皮冠状动脉介入治疗过程中冠状动脉支架内急性血栓形成的重要原因之一。冠状动脉旁路移植术患者HIT抗体检出率可高达1/5［24］，且50%以上心室辅助装置植入术后患者中可检出抗PF4/肝素复合物抗体。这些患者均有较高的血栓事件风险，尤其是缺血性脑卒中风险，风险比达3.8（P＝0.043）［25］。经导管主动脉瓣植入术是主动脉狭窄患者，尤其是不能外科手术及手术高风险患者的替代治疗方案。此类患者发生HIT时给予阿加曲班治疗安全有效［26- 27］。此外，HIT是脑血管介入手术罕见并发症［28］。有研究报道颈内动脉瘤栓塞治疗中发生HIT及动脉栓塞［29］，也有报道HIT能导致颈动脉支架内急性闭塞［30］。另有研究报道下肢血管植入含肝素载药支架后发生急性支架内闭塞，并诊断为HIT［31］。Canaud等［32］报道腹主动脉瘤支架植入术后发生HIT及支架内血栓栓塞。田玉龙等［33］报道下肢深静脉血栓介入治疗后发生HIT伴血栓形成。Kasirajan［34］报道27例患者植入含肝素载药支架后出现HIT。
目前，鱼精蛋白作为肝素拮抗剂在介入手术中有广泛应用。最近研究显示，鱼精蛋白与肝素组成的多分子复合物可导致术后免疫反应，诱发血栓事件；抗鱼精蛋白/肝素复合物抗体与抗PF4/肝素复合物抗体有多个相似特征，此类免疫反应较HIT发生早，多在术后5 d内，其机制尚不明确［35］。HIT研究对于介入治疗预后有积极意义。
5 结语
临床上HIT发生率较低，但危害大，发病机制仍不明确，及时有效地作出诊断和治疗十分重要。HIT临床诊断率高，但仍存在假阳性和假阴性情况，使部分患者受到过度治疗或不能及时治疗。此外，HIT治疗药物及手段有限，还需探索更有效的针对性药物及措施。
