DAA时代，丙肝合并CKD患者该如何选择抗病毒治疗？

丙型肝炎病毒（HCV）感染患者合并慢性肾脏病（CKD）时死亡率会大大增加，给疾病治疗带来极大挑战。既往抗HCV药物大多需经肾脏排泄，对肾功能不全者的疗效及安全性大打折扣，我们该如何突破这一难题？

来源丨医学界消化肝病频道

丙肝合并CKD的治疗现状

相关研究结果显示，与肾功能正常的患者相比，肾功能不全者感染HCV后肝脏疾病进展更迅速，存在更高的肝病相关病死率。同时，HCV感染是CKD及终末期肾病的独立危险因素^[1]，治疗合并肾功能不全的HCV患者是临床医生面临的重要挑战。

由于有效的抗病毒治疗能够减少蛋白尿并稳定肌酐水平^[2]，所以对合并肾功能不全的HCV患者，抗病毒治疗尤为重要。而既往的丙肝治疗主要依赖长效干扰素联合利巴韦林（PR）方案，但肾脏是干扰素及利巴韦林代谢或排泄的主要器官，在肾功能不全的患者中，PR药物的药代动力学会发生改变，严重影响治疗的疗效及安全性，并且会进一步加重对肾脏的损害^[3]。

面对丙肝治疗困境，我们该何去何从？

近年来，直接抗病毒药物（DAA）广泛应用于丙肝患者的治疗，目前欧美国家已经将DAA作为HCV治疗的一线方案，我国也已批准了多个DAA用于HCV的治疗，但很多DAA仍然经肾脏清除，且缺乏肾功能不全患者应用的安全性证据。各种DAA经肾脏清除情况如下：

表1：DAAs在CKD4期、5期患者中的应用

由此可见，Ledipasvir、Simprevir与Elbasvir/Grazoprevir均较少经肾脏代谢，但其中Ledipasvir不能单用，需与主要经肾脏代谢的索非布韦联合使用；而Simprevir与Elbasvir/Grazoprevir（Zepatier）相比，则疗效欠佳。

Zepatier是一种固定剂量复方片剂，由一种NS5A抑制剂Elbasvir（50 mg）和一种NS3/4A蛋白酶抑制剂Grazoprevir（100 mg）组成，两者均主要由胆汁及粪便排泄，而非肾脏排泄^[4]，其用量为每日一次，疗程共12周，目前已被FDA批准用于治疗1、4型HCV感染患者，并且该治疗方案不联合利巴韦林就能获得很高的12周持续病毒学应答率（SVR12），在丙肝合并CKD患者的治疗中具有更多优势。

Zepatier为丙肝合并CKD患者带来新希望

为了更深入的探索Zepatier在丙肝合并CKD患者中的临床价值，领域内专家学者如火如荼地展开了各项研究。其中，2016年5月27日发表于《Clinical Liver Disease》杂志的III期C-SURFER试验^[5]就证实了Zepatier在合并CKD甚至透析患者中的疗效与安全性。

此外，美国休斯顿Michael E DeBakey VA医学中心的Kramer教授^[6]在AASLD 2017年年会上报告了真实世界中Zepatier治疗丙肝伴CKD患者的有效性。

Kramer教授介绍，他们观察的对象为2016年2月1日至2016年12月1日期间应用Zepatier治疗的2436例患者，其中CKD 1期、2期患者为 66.1%，3期患者为16.1%，4期、5期患者为16.7%。结果显示：

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Zepatier治疗中重度肾功能不全患者可获得较高SVR12

如下表所示， Zepatier治疗丙肝合并CKD患者所获得的SVR12均在95.2%以上。

表2：不同CKD分期患者的SVR12

CKD分期	GFR (ml/min /1.73 ㎡)	患者人数（比例）	SVR12率
1	≥90	1611 (66.1 %)	95.2 %
2	60~89
3	30~59	393 (16.1 %)	96.7 %
4	15~29	407 (16.7 %)	96.3 %
5	＜15或透析

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多种复杂因素均不影响Zepatier在肾功能不全患者中的抗HCV疗效

研究按照HCV基因型、基础病毒载量、有无肝硬化、是否合并HIV感染等因素将CKD/HCV患者分成不同亚组，发现各亚组应用Zepatier治疗后均能获得较高的SVR12，部分高达100%。

此外，Zepatier 治疗HCV基因1/4型合并CKD的患者，安全性良好（此类患者应用Zepatier的用法用量与普通HCV感染者相同，均为一天一次，一次一片，疗程12周）。

总结

HCV感染合并CKD患者的死亡率将大大增加，临床中需要一种不受肾功能影响的高效抗病毒药物。

而Zepatier抗HCV效果显著且极少经肾脏排泄，即便在CKD5期患者中应用，SVR12亦可达96.3%且无需调整剂量，或为此类患者的优选治疗方案。

参考文献：

1. Tsui JI, Vittinghoff E, Shlipak MG, et al. Association of hepatitis C seropositivity with increased risk for developing end stage renal disease. Arch Intern Med, 2007, 167(12): 1271-1276

2. Azmi AN, Tan SS, Mohamed R. Hepatitis C and kidney disease: An overview and approach to management. World J Hepatol, 2015, 7(1): 78-92.

3. 赵西太,聂青和.直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的毒副作用、药物相互作用及安全性. J Clin Hepatol，Jun．2017.Vol．33 No.6。

4. 张 琳.慢性丙型肝炎合并肾脏疾病的抗病毒治疗.中国实用内科杂.2016 年 3 月第 36 卷第 3 期。

5. Pedraza, F, Ladino, M, & Roth, D. (2016). Impact of grazoprevir and elbasvir in the treatment of hepatitis C virus–infected patients with chronic kidney disease and end-stage renal disease . Clinical Liver Disease, 7(5), 112-115.

6. Jennifer R. Kramer1,2, Amy Puenpatom3, Kevin Erickson1,et al, Effectiveness of Elbasvir/Grazoprevir in patients with Chronic Hepatitis C and Chronic Kidney Disease: Results from the Veterans Affairs system.AASLD 2017，HEPATOLOGY, VOLUME 66, NUMBER 1 (SUPPL).