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过去累计许多关于β淀粉样蛋白的研究与证据，究竟这些证据指向它是阿尔茨海默病的元凶，还是是卫士？莫亚（Moir）和棠兹（Tanzi）博士提供一个新的论证... 阿尔茨海默是谜般的疾病，对于如此谜样的疾病，它的有关”证据”可能出现正反两面。关于β淀粉样蛋白的角色，莫亚（Moir）和棠兹（Tanzi）博士的研究发表值得关注。 阿尔茨海默病早在1906年就被发现，但要等60年后，学者才认为痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。要等80多年后，科学家才能准确的发现β淀粉样蛋白斑块（1984年），与Tau蛋白（1988年，从脑斑块中分离出）。至此，β淀粉样蛋白被认为是“元凶”，其产生的过程被描述为“代谢垃圾”。 代谢垃圾论的观点是β淀粉样蛋白是无用的，其本身是一种“代谢垃圾”，是因为代谢过程失败而遗留下来的有害物，这些有害物导致一连串的变化，造成临床上的阿尔茨海默症状的表现。 代谢垃圾论的一些论证如下： ①有关的基因突变引起β淀粉样蛋白过度产生，导致家族性阿尔兹海默症的发生； ②β淀粉样蛋白基因位于21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝，最终导致阿尔兹海默症样病理改变和认知损害； ③β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变，可明显减少β淀粉样蛋白产量，并阿尔兹海默症发生风险下降相关。 哈佛大学麻省总医院的莫亚（Moir）和棠兹（Tanzi）博士对于主流的代谢垃圾论存怀疑。 第一，药物研发的失败：如果代谢垃圾论成了，近年的新药研发应不至于出现如此困境。最近许多花费巨大的、靶向β淀粉样蛋白的新药纷纷失败。 第二，如果β淀粉样蛋白是无用的，它与先天免疫系统中的关键抗感染蛋白“抗菌肽”（身体的第一道也是最古老的一道防线）何以如此相似？ 第三，如果真无用，当初何以出现？β淀粉样蛋白大约从4亿年前开始就已存在，并且60%的脊椎动物身上都有它的痕迹，包括鱼类，爬行类和鸟类。 推翻垃圾论的最佳方法，就是找到β淀粉样蛋白的可能功用。 两位博士在2010年向世人证明：β淀粉样蛋白可以抑制8种临床常见病原菌，其效果与人体抗菌肽LL-37相当，甚至在一些病原菌上效果还远远好于LL-37。他们表示，β淀粉样蛋白的这个杀菌效果与青霉素相当。[1] 莫亚（右）和棠兹（左）博士 这个时候莫亚和棠兹博士心里有个大大的疑问：难道十恶不赦的「杀人凶手」大量聚集都只是为了保护我们？ 接下来，他们又开启了长达5年的研究。终于在2016年进一步证明，β淀粉样蛋白确实是一种抗菌肽，它可以有效防止线虫、小鼠和人类神经元组织感染真菌和细菌。这项工作还发现，当他们从小鼠的大脑中取出斑块，仔细一看，这些斑块的中央都有一个微生物。这让奇点糕想起来「珍珠」的形成过程。去年，他们的这项重要研究成果刊登在著名期刊《科学转化医学》上。[2] β淀粉样蛋白与LL-37抑菌对比 实际上，在历史上很长一段时间内，科学家都认为由于血脑屏障等结构的存在，大脑是无菌的。Tanzi博士在接受福布斯采访时表示，「我们现在知道大脑不是无菌的，那里有细菌、病毒和真菌，还有更大的寄生虫，例如科学家甚至在大脑中发现了线虫。因为随着年龄的增长，我们的血脑屏障开始崩坏，微生物开始入侵。」 当微生物入侵后，β淀粉样蛋白马上被激活了。它立刻奋起反击，努力阻止「敌军」靠近大脑细胞。β淀粉样蛋白先将入侵者粘成一个球，再形成纤维组成一个网。纤维网形成一个斑块埋葬了这些微生物，如此一来它们无法靠近并感染脑细胞。 在莫亚和棠兹博士看来，聚集的β淀粉样蛋白斑块虽然最终导致了炎症，和神经细胞的死亡，不过它们真的是无心之举，也是没办法的办法。因为几十年来，那些能降低大脑β淀粉样蛋白含量的药物都没能缓解阿尔兹海默氏病。另外，他们在2016年的研究中发现，小鼠大脑在感染沙门氏菌的48小时后，会形成β淀粉样蛋白斑块，重要的是这类小鼠比那些没有形成β淀粉样蛋白斑块的小鼠活的更长。 在这些研究的基础上，莫亚和棠兹博士大胆的提出了他们对阿尔兹海默氏病领和β淀粉样蛋白的理解。他们认为，由病毒、细菌和真菌诱导产生的β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应，β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹，并将有害的病原体聚集成块儿，防止它们感染伤害大脑。[3]
根据莫亚和棠兹博士的这个假设，研究人员需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵，导致大脑产生了β淀粉样蛋白这种抗菌肽。如果我们能找到这种病原物，然后针对性的杀灭这种病原物，就有可能治愈阿尔兹海默氏病。这完全给阿尔兹海默氏病的研究打开了一个全新的方向。 目前，莫亚和棠兹博士正在开展一项野心勃勃的「脑微生物组计划」。这项研究计划可能在未来帮助解开β淀粉样蛋白之谜。 如果β淀粉样蛋白是卫士而非元凶，过去医药公司花费巨资的靶向β淀粉样蛋白药物，其注定失败就是更加确定的。 参考资料： [1]Soscia,S.J.,Kirby,J.E.,Washicosky,K.J.,Tucker,S.M.,Ingelsson,M.,Hyman,B.,...&Moir,R.D.(2010).The Alzheimer's disease-associated amyloidβ-protein is an antimicrobial peptide.PloS one,5(3),e9505. [2]Kumar,D.K.V.,Choi,S.H.,Washicosky,K.J.,Eimer,W.A.,Tucker,S.,Ghofrani,J.,...&Moir,R.D.(2016).Amyloid-βpeptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease.Science translational medicine,8(340),340ra72-340ra72. [3]Jefferson,R.S.2017.Mapping The Brain's Microbiome:Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's? 本文转载自神经科技 《黄手环行动》是中国最大的老年失智的家人社区，请加入我们的行动，一起向阿尔茨海默症挑战。
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