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Application of proton pump inhibitors in the aged with cardiovascular diseases 齐欣 作者单位：100730 北心内科 国家老年医学中心 通讯作者：齐欣，电子信箱：qixin2@medmail.com.cn 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是心血管内科临床工作中常用的保护胃黏膜药物，但是有关PPIs在有心血管疾病特别是有冠状动脉疾病病史的患者群体中的安全性一直存在争议。最近一些年来，医务工作者对此问题非常关注，发表了一系列与之相关的专家共识和建议，本文对PPIs在老年心血管病中的应用做一简要回顾。 心血管病抗凝/抗栓治疗与消化道损伤 《中国心血管病报告2016》显示，中国心血管病患病率处于持续上升阶段，死亡率仍居首位，心血管病现患人数2.9亿，其中冠心病1 100万，冠心病介入治疗的总数达567 583例，脑卒中1 300万。心房颤动的发病率也逐年升高，60岁以上人群患病率达1.83%。对于动脉粥样硬化性心血管疾病，规范的抗栓治疗是减少不良事件、改善预后的重要措施。冠状动脉疾病患者需要规范服用阿司匹林，冠心病介入治疗术后的患者需要规范接受双联抗血小板治疗，心房颤动患者亦需要规范抗凝治疗。 阿司匹林和氯吡格雷是临床常用的抗血小板治疗药物。阿司匹林对消化道具有多重损伤作用。首先阿司匹林可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障，在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜，同时阿司匹林抑制胃黏膜的环氧化酶1(cyclooxygenase 1，COX-1)和COX-2活性，导致前列腺素(prostaglandin，PG)生成减少，PG主要调控胃肠道血流和黏膜功能。氯吡格雷主要通过抑制血小板膜ADP受体P2Y12的表达、结合及其活性，达到抑制血小板的作用。与阿司匹林不同，它不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。同时，氯吡格雷可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、非甾体抗炎药以及幽门螺杆菌感染导致的消化道损伤。华法林和目前使用的新型口服抗凝药在治疗过程中均有一定的消化道出血发生比例。直接口服抗凝药物的疗效不劣于华法林，尽管总体出血风险较低，尤其是颅内出血，但胃肠道出血风险未见明显降低，抗血小板药物和抗凝药物联合使用的出血风险更是明显增加。 真实世界的研究显示，消化道是冠心病患者抗栓治疗并发出血最常见的部位。4 184例稳定性冠心病患者随访2年，严重出血的年发生率为0.6%。半数以上(54.9%)BARC(Bleeding Academic Research Consortium)3型出血发生在消化道[1]。来自欧洲的一项注册研究显示，6 212例经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者随访所有的出血事件，30 d内消化道出血比例不到20%，而1年内消化道出血超过30%，长期出血不良反应发生率最常见的部位为胃肠道[2]。 无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗都不可避免地带来了出血并发症，其中又以消化道出血最重要和最常见，并且出血是冠心病患者死亡的独立危险因素。所以，抗血小板治疗和抗凝治疗是一把双刃剑，缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的'复合'结果，减少出血事件成为进一步提高治疗效果的主要目标。 PPIs预防消化道损伤：共识与争议 多项研究和荟萃分析显示，PPIs使双联抗血小板患者的消化道出血显著降低，PPIs明显降低服用阿司匹林和(或)氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率，PPIs预防阿司匹林引起的消化道出血疗效优于H2受体拮抗剂。在随机对照临床试验中，PPIs可使双联抗血小板治疗患者消化道出血减少87%[3]。所以，多个心血管专业学会及专家共识推荐：使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时需联合PPIs，PPIs是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物。 但是，近年有研究表明，PPIs是心肌梗死的一项独立危险因素。2011年发表于BMJ的一项回顾性研究中，纳入了1997—2006年共10年间因首次心肌梗死入院的30岁以上患者97 499例，排除没有使用阿司匹林、数据缺失等患者后，符合入选条件的19 925例，其中1年之内没有使用PPIs的15 619例，使用PPIs的4 306例。使用的PPIs包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。分析发现，应用阿司匹林治疗的首次心肌梗死的患者，合并应用PPIs与心血管不良事件风险增加有关[4]。 近期发表的1篇关于服用氯吡格雷的患者联合/不联合PPIs其消化道出血与心血管事件发生率关系的荟萃分析中，总体分析显示与单用氯吡格雷组相比，PPIs联合氯吡格雷组显著增加了心血管不良事件的发生率(总死亡率、支架内血栓形成、心肌梗死、急性冠状动脉综合征等)[5]。 目前，仅有临床证据等级相对较低的病例对照研究显示PPIs有降低氯吡格雷的作用，而临床证据等级高的随机对照研究和倾向评分匹配研究尚无PPIs降低氯吡格雷作用的临床证据，可能原因是证据等级低的研究存在选择偏差和患者基线特征的不同，以及受患者基因多态性等多种因素影响。 从药理学角度看，氯吡格雷为前体药物，必须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板，而参与PPIs代谢的酶主要为CYP2C19和CYP3A4，故主要经过CYP2C19代谢的药物可能与PPIs发生相互作用。CYP2C19的基因多态性是影响PPIs治疗相关疾病临床效果及药物相互作用的一个重要因素，如患者携带CYP2C19*2，其表型药酶则几乎没有活性，即所谓氯吡格雷'低反应'。虽然药理学研究证实不同PPIs对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点研究证据。 目前尚不足以证明使用PPIs与心血管风险增加间存在直接的因果关系，需要今后高质量的临床研究来证实是否存在这种潜在的关联性。 老年人PPIs的合理选用 老年人是心血管疾病的高发人群，很多患者需要使用抗血小板药物和抗凝药物，抗血小板药物和抗凝药物在减少血栓事件的同时发生出血不良反应是难以完全避免的，所以只有获益大于出血风险时才推荐使用，特别是对于老年人。 使用抗血小板药物易发生消化道损伤的人群包括：65岁及以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史者；有消化不良或有胃食管反流症状者；双联抗血小板治疗的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用非甾体抗炎药或糖皮质激素的患者；此外，还包括幽门螺杆菌感染、吸烟和饮酒等[6]。 PPIs是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物，建议根据患者具体情况，决定PPIs联合应用的时间，高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPIs，6个月后改为H2受体拮抗剂或间断服用PPIs[7]。 根据2015年《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》，老年人应用PPIs的适应证如下：(1)消化性溃疡；(2)胃食管反流病；(3)急性胃黏膜病变(包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等)；(4)Zollinger-Ellison综合征；(5)非静脉曲张性上消化道出血；(6)与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌；(7)非甾体抗炎药或糖皮质激素相关胃十二指肠黏膜损伤；(8)医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤；(9)慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂(简称慢性糜烂性胃炎)；(10)功能性消化不良预防[8]。 虽然PPIs是预防消化道损伤的首选药物，很多患者使用的时间很长，但是PPIs长期应用存在下列潜在的不良反应，其在老年患者中发生的可能性较中青年患者大。PPIs长期应用不良反应包括骨质疏松与骨折、肺炎、肠道感染、缺铁性贫血、维生素B12缺乏、低镁血症、胃底腺息肉等。所以，对于老年人，应该合理选用PPIs，严格掌握适应证，掌握合适的剂量和疗程，选择合适种类和剂型的PPIs，掌握正确的服药时间，重视PPIs安全性监测，实施个体化治疗[8]。 目前，国内尚无较大规模高质量的临床研究来探讨PPIs相关的不良反应。在临床实践中，PPIs是一把双刃剑，关键在于如何应用，规范使用可以治病，滥用则可能致病。因此，临床医生应严格掌握好PPIs的适应证，特别是对于老年人，更应该规范使用PPIs，尽量避免长期大剂量应用PPIs可能带来的心血管风险。 参考文献 [1]HamonM, LemesleG, TricotO, et al.Incidence, source, determinants, and prognostic impact of major bleeding in outpatients with stable coronary artery disease[J]. Am Coll Cardiol, 2014, 64(14): 1430-1436.DOI: 10.1016/j.jacc.2014.07.957. [2]KoskinasKC, RäberL, ZanchinT, et al.Clinical impact of gastrointestinal bleeding in patients undergoing percutaneous coronary interventions[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2015, 8(5). Pii: e002053.DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.114.002053. [3]BhattDL, CryerBL, ContantCF, et al.Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease[J]. N Engl J Med, 2010, 363: 1909-1917.DOI: 10.1056/NEJMoa1007964. [4]CharlotM, GroveEL, HansenPR, et al.Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction: nationwide propensity score matched study[J]. BMJ, 2011, 342: d2690.DOI: 10.1136/bmj.d2690. [5]CardosoRN, BenjoAM, DiNicolantonioJJ, et al.Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis[J]. Open Heart, 2015, 2(1): e000248.DOI: 10.1136/openhrt-2015-000248. [6]抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组．抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版)[J]．中华内科杂志，2013，52(3): 264-270.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.03.027. [7]抗栓治疗消化道损伤防治专家组．抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议(2016·北京)[J]．中华内科杂志，2016，55(7): 564-567.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.07.020. 本文来源：齐欣. 质子泵抑制剂在老年心血管病中的应用[J]. 中国心血管杂志, 2017, 22(6): 387-389. |
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