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作者：李光伟 来源：中华糖尿病杂志2015年第11期 内分泌空间 谷赖胰岛素的分子序列与人胰岛素相比改变了2个氨基酸，即用碱性、亲水的赖氨酸替代人胰岛素分子B链第3位中性、疏水的天冬酰胺，同时用酸性、亲水的谷氨酸替代B链第29位碱性的赖氨酸。这一分子结构的改变使谷赖胰岛素较人胰岛素及其他速效胰岛素吸收更快。再者，这一改变导致胰岛素分子空间构象的轻度改变并诱发两个单体分子间的电荷排斥，从而影响单体和多聚体之间的平衡．阻止六聚体的形成，促进胰岛素快速人血。另外，谷赖胰岛素的等电点从人胰岛素的5.5降至5.1，增加了谷赖胰岛素在生理pH值下的可溶性，而更高的可溶性也可促进其吸收入血。最后，谷赖胰岛素起效更快的另一重要原因是其制剂中不含锌离子。锌离子易于促进六聚体形成，而谷赖胰岛素制剂的缓冲体系含聚山梨酯20而不含锌，是目前唯一一种不含锌的速效胰岛素类似物制剂。谷赖胰岛素独特的分子结构和制剂特点使其比人胰岛素或其他速效胰岛素类似物能更快地从注射部位吸收人血。 用葡萄糖钳夹试验研究谷赖胰岛素的药代动力学及药效学特性显示，1型糖尿病(T1DM)患者皮下注射0.2U/kg谷赖胰岛素，其达峰时间为51min，峰浓度为120 mU/L，平均滞留时间为96 min，最大葡萄糖输注率(GIRmax)为8.2 mg·min-1·kg-1。在2型糖尿病(T2DM)患者中，皮下注射0.2 U/kg谷赖胰岛素的达峰时间为83 min，峰浓度为92 mU/L。 1．与短效胰岛素RHI比较：通过交叉试验设计比较谷赖胰岛素及RHI发现，在T1DM患者中，谷赖胰岛素的0-2h时间曲线下面积( INS-AUC0-2h)和峰浓度约为RHI的2倍，而达峰时间仅为RHI的一半；谷赖胰岛素组的0-2h葡萄糖输注率时间曲线下面积( GIR-AUC0-2h))及GIRmax。、均远远大于RHI。在T2DM患者中，谷赖胰岛素的INS-AUC0-2h和峰浓度亦显著高于RHI，但达峰时间与RHI相比无显著差异；谷赖胰岛素组GIR-AUC0-2h更大，达到20%和80% GIR-AUC的速度均快于RHI。 Rave等发现对于TIDM患者餐后血糖的控制，谷赖胰岛素比RHI血糖波动更小、0-2h的血糖时间曲线下面积(GLU-AUC)及最大血糖浓度也更小，出现最大血糖波动的时间更早。此外，餐前立即注射谷赖胰岛素与餐前提前30 min注射RHI效果相当；而餐后注射谷赖胰岛素则与餐前立即注射RHI效果相当。因此，可以认为，对于餐后血糖的控制，谷赖胰岛素起效较RHI更为迅速。 2．与其他速效胰岛素类似物比较：与赖脯胰岛素相比，谷赖胰岛素的INS-AUC和峰浓度在TIDM和T2DM患者中均略高。在非糖尿病患者中，谷赖胰岛素比赖脯胰岛素GIR-AUC更大，达到10% C;IR-AUC以及10% INS-AUC更快。在健康中国男性受试者中，谷赖胰岛素组的GIR-AUC显著大于赖脯胰岛素组。 与门冬胰岛素相比，在健康受试者中，谷赖胰岛素组GIR-AUC更大，更快达到10%、20%及100%的GIR此外，谷赖胰岛素达到10%和20%峰浓度的时间以及达到10% INS-AUC的时间均较门冬胰岛素短，但达峰时间与门冬胰岛素类似。 3．肾功能不全患者：据报道，大约20%的糖尿病患者同时伴有肾功能不全。因此，胰岛素在肾功能不全患者中的药代动力学和药效学特性问题不容忽视。研究表明，与肾功能健全者相比，中度和重度肾功能不全者的谷赖胰岛素清除率分别下降了20%和25%，由此亦导致总INS-AUC分别增加了29%和40%。进一步研究显示，在伴有慢性肾功能损伤的T2DM住院患者中，给予0.25U/kg的谷赖胰岛素可获得与0.50U/kg相似的血糖控制效果，而低血糖的发生率则大大下降（15.8%比30.0%）。因此，在肾功能不全患者中可考虑减量使用谷赖胰岛素。 4．肥胖患者：在非糖尿病肥胖患者中的研究显示，谷赖胰岛素和赖脯胰岛素的药代动力学和药效学表现均优于RHI。与赖脯胰岛素相比，谷赖胰岛素的吸收和起效速度更快，且谷赖胰岛素的吸收和起效速度不受BMI及皮下脂肪厚度的影响。同时，谷赖胰岛素在不同体质指数(BMI)群体中的吸收速度和起效速度均优于赖脯胰岛素。 对肥胖T2DM患者的餐后血糖控制方面，餐前注射谷赖胰岛素后的血糖波动比餐前注射赖脯胰岛素的患者小12%；谷赖胰岛素注射后30 min内的吸收速度显著快于赖脯胰岛素（1.47比0.96 μU/min，P<0.0001），其血浆浓度、达峰时间始终优于赖脯胰岛素，峰浓度高出赖脯胰岛素约20%。bolli等进一步比较了谷赖胰岛素和门冬胰岛素在肥胖t2dm患者中的药代动力学及药效学特性。结果显示，与门冬胰岛素相比，餐前注射谷赖胰岛素实现了更好的餐后1h血糖控制和更低的最大血糖浓度。此外，谷赖胰岛素的峰浓度亦显著高于门冬胰岛素。> 1．T1DM：研究表明，在T1DM患者中，谷赖胰岛素联合甘精胰岛素是一个合理的选择；当使用其他餐时胰岛素控制血糖不理想的时候，可以考虑替换为谷赖胰岛素，可实现血糖的进一步改善。 一项12周的随机对照研究比较了以甘精胰岛素作为基础胰岛素的基础一餐时方案中，3种不同餐时胰岛素给药方案的有效性及安全性。结果显示，餐前15 min内注射谷赖胰岛素较餐前30-40 min内注射RHI者其糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低更优（-0.26%比-0.13%）；餐后立即注射谷赖胰岛素对HbAh的降低（-0.11%）不劣于餐前30-40 min注射RHI，其严重低血糖发生率低于RHI组(8.4%比10.1%)，且体重控制也优于RHI组(-0.3比+0.3 kg)。 Drever等进一步比较了同为速效胰岛素类似物的赖脯胰岛素与谷赖胰岛素作为餐时胰岛素的表现。在这项26周的随机对照研究中，在联合甘精胰岛素的基础上，餐前注射谷赖胰岛素或赖脯胰岛素表现出相似的HbA1c下降和低血糖发生率。但是与试验前相比，试验结束时谷赖胰岛素组对基础胰岛素需求量的增加显著小于赖脯胰岛素组（+0.12比+1.82 U）；相应地，谷赖胰岛素组的每日胰岛素总需求量有所下降而赖脯胰岛素组的需求量却有所增加（-0.86比+1.01 U）。这一结果在日本患者中得到了进一步证实。由此可见，谷赖胰岛素的使用可能减少患者每日所需胰岛素的总量。 对于接受甘精胰岛素联合其他餐时胰岛素（包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素或RHI）治疗效果不佳的患者，改为谷赖胰岛素控制餐后血糖治疗24周后，患者的HbA1c显著降低，同时患者满意度显著提高。1项在德国的研究也显示，对于血糖控制不佳的患者，从原治疗方案转变为谷赖胰岛素联合基础胰岛素（主要为甘精胰岛素）方案3个月后，血糖控制效果显著，HbA1c值从8.1%下降到7.1%(P<0.001)。> 2.T2DM：T2DM患者的胰岛β细胞功能呈进行性下降。当口服降糖药血糖控制不佳时，需要使用胰岛素替代治疗。基础胰岛素联合每日1-3次的餐时胰岛素，即基础追加以及基础一餐时方案是指南推荐的递进式胰岛素治疗方案。 大量研究表明，在使用甘精胰岛素联合口服降糖药治疗后血糖控制不佳的患者中，在主餐前给予每日1次的谷赖胰岛素治疗后，可显著降低血糖波动、改善HbA1c水平并增加达标率。All to Target研究在口服药失效的T2DM患者中比较了甘精胰岛素联合1针或0-3针谷赖胰岛素与预混胰岛素的疗效和安全性的差异。结果显示，甘精胰岛素联合1针或0-3针谷赖胰岛素与预混胰岛素比较可获得更好的HbA1c达标率(49%和45%比39%，均P<0.05)。对患者的安全性数据分析显示，与预混胰岛素治疗方案相比，甘精胰岛素与谷赖胰岛素联合治疗的低血糖发生率更低，安全达标率更高。> 多项随机临床试验显示，在以每日2次中性鱼精蛋白锌胰岛素作为基础胰岛素的基础一餐时方案中，谷赖胰岛素的表现要优于RHI。与餐前30-45 min注射RHI组相比，餐前15 min内注射谷赖胰岛素组在26周试验结束时HbA1c水平降低更多，餐后血糖值更低、餐后血糖波动更小；两组患者的低血糖发生率和体重变化均无显著差异。 如前所述，谷赖胰岛素具有使用时间灵活的优点，这一优点在T2DM患者中同样适用。一项多中心随机开放试验比较了在使用甘精胰岛素联合二甲双胍的基础上，连续52周餐前15 min内或进餐后20 min给予谷赖胰岛素对血糖及体重管理的差异。结果显示，两种给药时机对血糖控制相似（HbA1c餐前7.04%比餐后7.16%），总体低血糖发生率及严重低血糖发生率均无显著差异，但是餐后给予谷赖胰岛素组的体重增加略小于餐前组(+4.66比+5.53 kg;P>0.05 )。此结果进一步证实了T2DM患者餐后使用谷赖胰岛素的可行性及优越性。 谷赖胰岛素在1型和T2DM患者中均表现出良好的安全性和耐受性，包括较低的总不良反应发生率、低血糖发生率以及非低血糖的严重不良反应发生率。值得注意的是，使用谷赖胰岛素的TIDM患者的严重低血糖发生率和T2DM患者的夜间低血糖发生率均显著低于使用RHI的患者。与门冬胰岛素相比，使用谷赖胰岛素的患者出现运动后低血糖的次数更少、血糖波动更小( P<0.05）。> |
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