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撰文丨吴家睿 （中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，研究员）
题图由王国燕、陈磊绘制
导读 治疗糖尿病不仅可以用药物，还可以用手术。为什么代谢手术能够治愈糖尿病？日前中国科学院系统生物学重点实验室研究人员发表的一篇研究论文，利用系统生物学的手段揭示了这个秘密。
自上世纪90年代以来，我国人群的肥胖患病率逐年增长；与此同时，糖尿病患病率也在节节升高。当下我国的肥胖和糖尿病患者人数已居全球首位。人们早就认识到，肥胖是2型糖尿病的常见伴发症。显然，这二种疾病的同步增长进一步从流行病学角度表明，肥胖是糖尿病，尤其是2型糖尿病的主要危险因素。
最初治疗肥胖症的方式主要是生活方式干预和药物治疗。上世纪60年代，人们开始采用特定操作方式的“减重手术”来治疗肥胖症。减重手术可以使体重持续下降，从而长期改善肥胖症患者的健康状况和生活质量，同时增加生存期。研究者进而发现，减重手术对2型糖尿病患者也有显著疗效，尤其是对糖尿病合并肥胖的患者；“来自国内的报道显示，手术1年后糖尿病缓解率可达73.5%。有多项临床证据表明，与强化生活方式干预和降糖药物治疗相比，手术能更有效地减轻体重和改善血糖，同时可使血脂、血压等代谢指标得到全面控制”【1】。医学界由此将“减重手术”更名为“代谢手术”（Metabolic surgery）。
在美国克利夫兰医疗中心2013年公布的十大医疗创新榜上，代谢手术治疗糖尿病位列榜首。在2015年9月于英国伦敦召开的国际第2届糖尿病外科高峰会议上，发布了关于代谢手术治疗2型糖尿病的全球联合声明【2】。中华医学会糖尿病学分会在2018年发布的《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中明确指出： “BMI≥32.5 kg/m2，有或无合并症的2型糖尿病，可行代谢手术”【1】。
代谢手术的常用方式有四种：袖状胃切除术、胃旁路术、可调节胃束带术和胆胰旁路术【1】。胃旁路术(Gastric bypass surgery)的应用比较普遍；其手术基本特征为：首先在胃的上端分割构成一个胃小储袋，然后截断小肠，把小肠的位置接到胃小储袋，从而形成食物经过消化道的旁路，达到限制胃容量，减缓胃排空速度，降低小肠的营养吸收能力。
一个随之而来的困惑是：代谢手术治疗糖尿病究竟是体重下降的伴随结果，还是有独立于减重的分子机制？近些年来，研究者一直试图揭示出代谢手术治疗糖尿病背后的分子机制，但至今尚未有一个较完整的认识。近日，EBioMedicine这份由 Cell Press 和 Lancet联合出版的转化医学刊物上，发表了一项由中国科学院系统生物学重点实验室吴家睿、曾嵘、陈洛南研究组与丹麦哥本哈根大学Jens J. Holst研究组的合作研究工作： “Systems Signature Reveals Unique Remission-path of Diabetes Generated by Gastric Bypass Surgery”，从系统生物学的角度对这个问题给出了一个全新的答案【3】。
丹麦研究人员首先对肥胖糖尿病患者和血糖正常的非糖尿病肥胖个体进行了胃旁路手术，并在手术前和手术后（1周、3个月和1年），分别提取每个患者餐前和餐后共12个时间点的血浆及详尽的临床数据；然后将这些血样提供给中方合作者进行质谱分析。中方研究者从这些血样的质谱数据中，选择了所有患者在每个时间点血样中都检测到的146种蛋白质和128种代谢物作为进一步分析的对象。研究人员从系统生物学的研究思路出发，关注这些分子两两之间浓度变化的相关性，即分子之间相互联系的“边”（Edge）,并为此发展了基于“边”的网络计算理论和方法，对这些分子间的“边”进行分析，构建这些生物分子的相互作用网络。
基于这种系统生物学研究策略，该项研究发现，代谢手术后非糖尿病肥胖个体（NO)与肥胖糖尿病患者（DO)的治愈路径有着明显的差别（见图一），这两类人群在康复后相互间的分子网络状态是更加远离，而不是接近【3】。也就是说，同样的代谢手术对正常糖代谢的肥胖个体和肥胖糖尿病患者的作用是不一样的。因此，代谢手术治疗糖尿病的确有着独立于减重的分子途径。 
图一、正常糖代谢的肥胖个体和肥胖糖尿病患者在代谢手术后的治愈路径迥异【3】 研究者进一步追问：代谢手术治疗糖尿病独立于减重的具体分子途径又是什么？研究者采用系统生物学的分析方法，对这些个体的蛋白质与代谢物相互作用的分子网络中主要连接点（Hub)进行了深入的分析。结果表明，非糖尿病肥胖个体和肥胖糖尿病患者表现出的术后恢复路径之差别，可以从其生物分子网络的网络结构和重构过程得到很好的解释。
代谢手术可以使得机体的调控糖代谢的分子网络发生系统性重建。正是这样整体性的分子网络重建，使得糖尿病和肥胖症得以治愈。重要的是，非糖尿病肥胖个体和肥胖糖尿病患者分子网络重建的途径，速度和模式皆不相同（见图二)。首先可以看到，二者各自所具有的代谢分子网络都被代谢手术“碎片化”（见图二、a-b; e-f)；其次，非糖尿病肥胖个体在术后3个月就重构出一个以代谢物为主要连接的大网络（见图二、c)，而肥胖糖尿病患者在术后1年才能够形成类似的、以代谢物为主体的大网络（见图二、h)【3】。
图二、代谢手术重构非糖尿病肥胖个体 (NO) 和肥胖糖尿病患者 (DO) 的生物分子网络[3] 这项研究之所以能够发现代谢手术治愈肥胖糖尿病患者的分子路径，是因为研究者采用了系统生物学的研究思路和研究方法来分析相关的数据。
通常在进行这类生物分子数据的分析时，研究者往往是把一种蛋白质或一种代谢物视为一个孤立的“点”（Node)，注重对这些“点”在不同个体和不同时间点出现的浓度变化进行分析和比较。而在该项研究中，研究人员则关注这些点与点之间的“边”（Edge）,采用基于“边”的网络计算方法分析这些生物分子间的相互作用网络。显然，作为“点”的生物分子，其浓度由于个体间差异和环境的影响容易出现较大的随机波动，而作为“边”的生物分子之间的关系不仅更加稳定，而且由“边”形成的网络更能够反映机体的整体的生理状态。这也正是系统生物学的要义之一。
该研究工作的另外一个特色是：把多组学数据（如蛋白质组和代谢组）整合在一起进行分析。从系统生物学的角度来看，基因、蛋白质和代谢物都是机体生物分子网络不可分割的组成成分，彼此之间有着紧密的关系和相互影响。基于“边”的网络算法也使得这种不同类型分子间的整合成为可能。
这一发现揭示了代谢手术治愈糖尿病合并肥胖症的作用机制，即手术引发机体在分子层面的整体性改变，使身体内的蛋白质和代谢小分子之间的相互作用在手术前后发生了广泛的调整，导致分子网络从糖代谢异常的状态重构为糖代谢正常的状态。也就是说，代谢性疾病的治愈是基于生物分子网络重构的多靶点作用。这为代谢性疾病的治疗提供了新的思路。 参考文献 [1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）. 中华糖尿病杂志 2018,10(1):4-67. [2] Rubino, F. et al. Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes: A Joint Statement by International Diabetes Organizations. Diabetes Care 2016,39:861-877. [3] Li, QR. et al. Systems Signatures Reveal Unique Remission-path of Type 2 Diabetes Following Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery. EBioMedicine 2018, 28:234–240. 注：本文由吴家睿研究员授权BioArt转发。欢迎个人转发，公众号和报刊等转载请联系原作者授权。原文发表于公众号“吾家睿见”。 
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