NEJM重磅！CAR-T用于治疗淋巴瘤，3年缓解率超70%！2018-1-02 16:05
 136弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，1/3d的患者罹患的是这种肿瘤。在这些患者中。2/3患者可以同利妥昔单抗为基础的免疫化疗进行治疗。 然而一旦一线免疫化疗失败，对于大多数自利妥昔单抗治疗后的患者，自体造血干细胞移植后3年无事件存活率的预期值仅为20％。 滤泡性淋巴瘤患者是次发生率最高的非霍奇金淋巴瘤，接受利妥昔单抗为基础的一线治疗后预后良好；但在滤泡性淋巴瘤患者中，首次免疫化疗后2年内有20％的患者复发。这些早期复发的患者预后差，在使用目前可用的疗法治疗的患者中5年总生存率仅50％。 用利妥昔单抗和基于烷化剂的疗法难以治疗的复发性滤泡淋巴瘤的患者中，这个唯一被FDA允许药物对此类患者的中位生存时间为10.8个月和12.2个月。因此，免疫化疗后早期滤泡性淋巴瘤和那些对利妥昔单抗和烷化剂耐受的患者需要新的治疗方法。 CAR-T免疫疗法在复发性或难治性B细胞癌患者（包括急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤）中有着极高的疗效。 CAR-T通常将抗体衍生的单链Fv结构域偶联于细胞内T细胞受体zeta链和共刺激受体信号结构域。在慢病毒载体基因转移后，CAR-T细胞表达抗CD19CAR，其中由CD3-zeta结构域提供的T细胞激活信号和由CD137（4-1BB）结构域域提供共刺激信号。 在已经进行的CAR-T治疗儿童淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病的成年患者的案例中，发现症状出现了持久的完全缓解，并且这些缓解与CAR-T细胞和B细胞再生障碍的高水平体内扩增和持续存在相关性。 我们的临床研究果显示了CAR-T疗法在随访的3年时间中，其对于复发或难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者中的疗效极佳。 CAR-T细胞在这些患者中高比例地迅速诱导出相应的应答。此外，这些缓解是持久的并伴随着一些患者的B细胞和免疫球蛋白的恢复。 我们报道了接受CD19定向的CAR T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者的结果，其中位生存期为28.6个月（范围为3.5至37.9）。 在我们的研究中，57％接受CTL019细胞治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤的成年患者完全缓解。 截止2017年5月，缓解的患者均没有复发或接受额外的治疗。 值得注意的是，我们的患者接受了基于他们的反应史，血液计数和器官功能的个性化淋巴细胞清除方案，并且在我们的研究中完全应答的速率与使用环磷酰胺 -氟达拉滨治疗方案（ 疾病特异性弱且潜在毒性更大的淋巴细胞消除方案）的速率相类似。 在中位时间24个月（范围6-24）的16例患者中有14例完全缓解，通过qPCR检测这些患者持续存在CTL019 DNA。 外周血CD19 B细胞的短暂缺乏发生在那些对治疗无反应的患者中。在16例产生完全应答的患者中，有8例持续多克隆B细胞恢复，尽管恢复了正常的CD19 B细胞，但其与复发无关。 在恶性（和正常）CD19 细胞被清除之后，剩余的CAR T细胞可能被一种免疫检查点受体清除或抑制，从而允许正常的CD19 B细胞恢复。 CAR-T细胞疗法特有的潜在的严重毒性作用是细胞因子释放综合征和神经毒性。 在我们的患者中，细胞因子释放综合征比以前报道的使用CTL019细胞治疗淋巴细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病的频率更低，严重程度更低。细胞因子释放综合征是自限性的，与治疗反应无关。 除一名患者外，其他神经毒性均为自限性。 患有弥漫性大B细胞淋巴瘤，对原发性和挽救性治疗进行性或无反应性的患者以及在自体干细胞移植后12个月内复发的患者使用目前可用的疗法，其估计反应率为20％至30％，中位总生存期约6个月。类似地，用利妥昔单抗治疗和用烷化剂治疗的难治性滤泡性淋巴瘤且在用idelalisib治疗出现进行性疾病的的患者存活率仅为22 ％。 我们的研究包括了这类预后差且没有可用的治疗方案的患者。因此，我们观察到在使用单剂量CTL019细胞3年后，弥漫大B细胞淋巴瘤患者的完全缓解率为43％，滤泡性淋巴瘤患者的缓解率为71％，这足以支持这种方法的进一步发展。 CD19-CAR-T细胞疗法治疗复发性或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤的两项大型多中心试验的结果最近已有报道。 3个月和6个月的完全缓解率与我们研究中的弥漫性大B细胞淋巴瘤的报道的缓解率相似。目前，这些较大型研究报告的中位随访时间少于9个月。如果这些临床试验证实了我们的病例中所显示的缓解的持久性，那么CD19-CAR-T细胞治疗可能成为复发或难治性B细胞淋巴瘤的可靠治疗方法。
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