NCB：LncRNA＋p53＝20分文章，LncRNA参与基因修复，并维护基因组稳定

基因组稳定性的维持是一切生命活动的基础，多种外源和内源因素产生的DNA损伤和复制应激，构成了基因组不稳定的主要来源。有最新研究指出：人类肿瘤的发生中有高达三分之二要归咎于DNA修复失调。

著名的肿瘤抑制因子p53能够参与DNA修复和维护基因组的稳定，从而抑制肿瘤的形成。

LncRNA是近年来生命科学领域研究的热点分子，参与了细胞内多个方面的生物学活动。2016年，Cell 杂志报道了LncRNA-NORAD具有维持细胞内染色体数目保持正常的全新功能（图1）。

图1-非编码RNA NORAD通过隔离PUMILIO蛋白来调节基因组的稳定性

但是，是否存在LncRNA参与DNA修复，如果存在，它又是如何介导了肿瘤抑制因子p53的DNA修复功能呢？

3月28日，中国科学院吴缅教授研究组和澳大利亚纽卡斯尔大学张旭东教授合作，在Nature子刊 Nature Cell Biology 在线发表题为：GUARDIN is a p53-responsive long noncoding RNA that is essential for genomic stability的研究论文（图2）。  发现并命名了LncRNA-GUARDIN，该LncRNA受p53基因调控，参与维护基因组的稳定。而且具有潜在的抑癌效应，可能成为癌症临床药物治疗的潜在靶标。  

图2-GUARDIN是一种p53响应因子，对基因组稳定性至关重要

Nature Cell Biology ，细胞生物学领域顶级期刊，最新影响因子20.06。影响因子异常稳定，对稿件质量要求极其严格，每年发表文章数约200篇，国人发文比例在5%左右。

GUARDIN由吴缅教授课题组发现并命名，名称源自guard（守卫、护卫），表达该基因像卫士一样护卫基因组的完整性。

该研究主要结论如下：

1、鉴定证实GUARDIN是p53响应因子LncRNA

2、GUARDIN对细胞存活和增殖至关重要

3、GUARDIN通过吸附miR-23a稳定TRF2

4、GUARDIN与BRCA1和BARD1相互作用，对稳定BRCA1至关重要

5、GUARDIN通过TRF2和BRCA1保护基因组完整性

LncRNA-GUARDIN不管在生理稳态或在遭遇毒性应激的条件下，都能参与维护基因组的稳定。GUARDIN同时通过两种机制发挥这种维护作用：

1）GUARDIN作为“分子海绵”（sponge molecule）吸附miR-23a，促进端粒重复序列结合因子2（TRF2）的表达，以此来维持染色体末端结构的完整性；

2）GUARDIN作为“分子支架”增加BRCA1（乳腺癌1号基因）的稳定性，而BRCA1是基因组双链断裂的修复酶；具体分子机制是GUARDIN可以作为一个支架促进BRCA1与BARD1（BRCA1相关的RING结构域蛋白1）的结合而稳定BRCA1，维持细胞的DNA修复能力。

干扰GUARDIN表达后会触发细胞凋亡和衰老，同时当GUARDIN表达被抑制后，肿瘤细胞对于靶向DNA损伤的化疗药物（例如Olaparib，一种PARP抑制剂）敏感性会增加，移植瘤的生长被抑制，这意味着GUARDIN具有潜在的抑癌效应，可能成为癌症临床药物治疗的潜在靶标。 

吴缅教授和张旭东教授是本文的共同通讯作者，胡汪来、金雷和徐安为该论文的共同第一作者。

参考文献：

Lee Sungyul,Kopp Florian,Chang Tsung-Cheng et al. Noncoding RNA NORAD Regulates Genomic Stability by Sequestering PUMILIO Proteins.[J] .Cell, 2016, 164(1-2): 69-80.

Wang Lai Hu,Lei Jin,An Xu et al. GUARDIN is a p53-responsive long noncoding RNA that is essential for genomic stability.Nature Cell Biology 20, 492–502 (2018)