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来源：《医心评论》杂志2018年第1期 作者：中国人民解放军总医院 王亚斌 曹丰 近20年以来，随着MRI、CT、核素和超声等影像学技术的快速发展，动脉粥样硬化斑块在体成像的灵敏性和准确性得到进一步提高。在成像信息方面也不仅仅局限于传统的血管结构成像，还拓展到斑块内的组织成份（巨噬细胞、炎症和血管新生）的精确成像。尤其是医学、影像学和纳米技术的交叉应用研究，构建了一系列光学/MRI/核素多模态靶向性分子探针和图像配准、融合分析平台，使得斑块进展、侵蚀和破裂关键分子事件的定量成像分析成为可能[1]。本文就目前斑块光学分子成像研究以及最新的血管腔内混合成像技术的发展做一回顾，阐述上述技术的发展和挑战，总结实验和临床研究证据，探讨其在冠状动脉粥样硬化成像研究中的重要作用。  核素成像  动脉粥样硬化核素成像是目前发展相对较成熟的技术，它是利用放射性核素标记参与斑块发生、发展过程中的标志分子或蛋白，通过γ照相、正电子发射断层成像（PET）或单光子发射断层成像等各种成像技术，在血管组织上呈现不同的信号强度，反映斑块内细胞的代谢活性或靶分子的表达水平。核素成像具有较高的敏感性，但是不足的是普遍空间分辨率欠佳。近年来广泛应用的 PET/CT、PET/MR 成像技术，克服核素空间分辨率不足的局限性，更有助于清晰显示病变局部的炎症代谢情况。 最早且应用较成熟的是18F-FDG和18F-FLT等核素探针，反映了组织和细胞的葡萄糖摄取和代谢的情况，是动脉粥样硬化斑块炎症的替代性指标。巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中最主要的成分之一，活化的巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）演变成泡沫细胞，并释放炎症细胞因子和基质金属蛋白酶等。巨噬细胞所消耗的能量代谢底物时外源性的葡萄糖。因此，通过对18F标记的脱氧葡萄糖进行PET成像，可显示斑块内巨噬细胞的代谢和炎症反应的水平[2]。 最新的研究显示，PET-CT 成像也用于检测斑块内钙化情况。组织病理学的证据显示，点状钙化是不稳定斑块重要特征之一，羟磷灰石是血管钙化灶的主要结构成分，在病变矿化的最早期和最活跃期沉积下来，与斑块的炎症和坏死相关。氟元素（fluoride，F）可通过与羟基的离子交换进入羟磷灰石，利用这一特点制备的18F-NaF探针，可应用于动脉粥样硬化钙化的PET/CT成像。爱丁堡大学的Nikhil Joshi教授研究团队利用18F-NaF和18F-FDG两种放射性示踪剂评估急性近期发生过心血管事件患者斑块的稳定性。结果显示， 18F-NaF 在分辨稳定和不稳定动脉粥样硬化病变的优势，有望作为关键评价因素纳入高危斑块的危险分层，监测斑块进展，指导治疗干预[3]。 光学成像 新型的近红外荧光分子成像（near infrared fluorescence，NIRF）目前主要应用于小动物，可进行易损斑块特征性病理过程的动态可视化监测及机制探讨。将近红外荧光染料（包括Cy5.5、Cy7和吲哚菁绿ICG等）通过化学共价键标记到抗体或靶向短肽的表面制备近红外靶向分子探针；利用激光器发射特殊波长的近红外荧光，激发与斑块特异性靶分子结合的分子探针；通过体外超敏CCD（Charge Coupled Device）照相机，通过高级数据处理技术将光学信号转换成图像，实现对斑块内炎症因子、血管新生标志分子的动态监测。 1999年哈佛医学院的Ralph Weissleder等人在Nat Biotechnol [4]发表的文章中，首次提出利用组织蛋白酶作为荧光标记物对动脉粥样硬化斑块炎症细胞进行研究的想法，进一步开发出多种用于标记组织蛋白酶的荧光分子探针。 目前近红外荧光分子探针种类较多，有将近红外荧光染料与FX IIIa亲和肽结合用于血管动静脉血栓成像的，还有将Cy5.5标记上基质金属蛋白酶特异性底物的分子探针，进行斑块内金属蛋白酶活性的动态成像。新一代的智能光学探针，可根据斑块内的微环境变化（PH值、氧含量和酶活性等）动态变化成像，真实反映各种微环境关键因子的水平。另外，其他功能化的 Cy5.5-USPIO近红外/MRI多模态探针，如靶向巨噬细胞活化的OPN（osteopontin, 骨桥蛋白），平滑肌细胞增殖迁移的profilin-1的探针，也应用于动脉粥样硬化斑块的成像，以呈现不同发展阶段斑块内活化的血管内皮细胞、巨噬细胞活化和平滑肌细胞迁移的水平[5, 6]。 然而，近红外荧光成像主要的不足之处是探测深度有限，只能对2-3 mm 深度的生物组织进行高分辨成像。无法准确知道这些成份的具体空间位置。急需研制具备高空间分辨率和较大成像深度的新型功能和分子成像技术，是进一步深入研究和理解易损斑块深层机制的重要需求。 血管腔内成像技术 相比于体外无创成像技术，近年来蓬勃发展的血管腔内成像可在原位对血管内斑块进行近距离、高精度的成像，实时提供冠脉结构和斑块组成的图像信息，能够比体外成像更有效和准确的获取斑块各种组成和特征信息，因此在成像的准确度和清晰度方面具有等独特的优势。上世纪90年代，首次利用血管腔内成像技术[血管内超声（IVUS）、光学相干断层成像技术（OCT）]对血管壁结构和动脉粥样硬化斑块负荷的检测，以及对动脉粥样硬化易损性评估，展示了其在评估斑块形态和病理生理学的潜在价值。然而，最近的组织学研究和大规模冠状动脉粥样硬化斑块特征研究显示，现有的检测高危病变斑块特征的成像方式，暴露了其局限性（在前瞻性研究中， IVUS检测的阳性预测值仅为18.2%；在PREDICTION研究中，在病变的进展检测和血运重建策略评价上，IVUS的阳性预测值为41%）。因此，需要探索设计对斑块的形态学和病理学进行完整和准确评价的替代介入成像技术[7, 8]。 随着医疗设备的小型化、图像信号运算的进步，新型影像技术得以快速发展[包括近红外光谱技术（NIRS），血管内的光声（IVPA）成像、近红外荧光（NIRF）分子成像，时间分辨荧光光谱（TRFS）和荧光寿命成像（FLIM）]，有望突破IVUS和OCT的局限性，提供关于斑块形态和病理形成更多信息。尤其是综合多种模态优点的混合成像技术应运而生，推动了斑块腔内成像的发展。混合血管内成像技术可通过图像配准、双探头导管设计获得，使得两个不同的成像能够同时评估斑块形态。 其中，融合OCT-NIRS应用较为广泛。最近，一个双模式OCT-NIRS导管的开发，通过双纤维排列的方法集成了两种模式，利用单模光纤照亮组织，并使用同一光纤收集OCT散射光。由于检测到的信号通过较长的路径，导管内的第二收集纤维使源检测器分离，允许化学感测深入到动脉壁周围。OCT-NIRS系统对OCT和NIRS方法均采用了一种波长扫描光源。基于导管的OCT-NIRS成像提供了互补的结构和成分数据，可用于增强体内检测纤维斑块的能力。近红外光谱结合的OCT，以探测额外的斑块分子的光谱特征，使得非专业OCT阅片者更容易描绘纤维斑块；使脂质含量和OCT微结构特征相关联，有利于自动区分富含脂质的病变。未来还需要确定胆固醇/胆固醇酯比例范围，评估斑块的易损程度[9]。 总结 综上所述，分子影像技术包括光学、光声等有望应用于无创评估整个斑块负荷和成分分析，识别斑块炎症、侵蚀和破裂的关键分子事件。对于高危患者，则可在介入治疗过程中，利用侵入性的复合腔内成像技术对靶血管斑块负荷、结构和组织成分进行精确判断，以指导干预策略。 专家简介 曹丰，主任医师，教授，博士生导师。国家杰出青年科学基金获得者、入选国家百千万人才工程，冠心病介入中青年专家、中华医学会心血管分会学组委员、亚太心脏介入峰会（TCT-AP）、中国介入心脏病学大会（CIT）等主席团成员。擅长复杂冠心病的介入治疗，在应用FFR、IVUS指导冠脉介入治疗方面有丰富的经验，共完成4000余例冠脉介入诊疗手术；在缺血性心脏病心肌损伤修复及再生的研究方面有很深造诣，在国际上率先通过多模态分子影像技术实现了对干细胞在心肌内存活增殖的多模态示踪；发现成体干细胞的凋亡直接影响其疗效与转归，提出激活微环境VEGF-AKT-MTOR分子通路可改善移植细胞在宿主心肌内的功能性存活；完成了为期4年的急性心肌梗死自体细胞治疗的临床研究。承担国家自然科学基金重大项目子课题、重点项目等12项课题，以第一及通讯作者发表SCI收录论著90篇，获得“Circulation Best Paper Award”、AHA “Best Poster Award”等11项专业学术奖励，并受邀为Eur Heart J等多家SCI杂志专业审稿人，国家自然科学基金委评审专家。以主要完成人获得国家科技进步一等奖及军队医疗成果一等奖等。 参考文献（向下滑动可查看更多） 1.Sadat, U., et al., Inflammation and neovascularization intertwined in atherosclerosis: imaging of structural and molecular imaging targets. Circulation, 2014. 130(9): p. 786-94. 2.Rudd, J.H., et al., Imaging atherosclerotic plaque inflammation with [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Circulation, 2002. 105(23): p. 2708-11. 3.Joshi, N.V., et al., 18F-fluoride positron emission tomography for identification of ruptured and high-risk coronary atherosclerotic plaques: a prospective clinical trial. Lancet, 2014. 383(9918): p. 705-13. 4.Weissleder, R., et al., In vivo imaging of tumors with protease-activated near-infrared fluorescent probes. Nat Biotechnol, 1999. 17(4): p. 375-8. 5.Qiao, H., et al., MRI/optical dual-modality imaging of vulnerable atherosclerotic plaque with an osteopontin-targeted probe based on Fe3O4 nanoparticles. Biomaterials, 2017. 112: p. 336-345. 6.Wang, Y., et al., In vivo MR and Fluorescence Dual-modality Imaging of Atherosclerosis Characteristics in Mice Using Profilin-1 Targeted Magnetic Nanoparticles. Theranostics, 2016. 6(2): p. 272-86. 7.Stone, G.W., et al., A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med, 2011. 364(3): p. 226-35. 8.Pu, J., et al., Insights into echo-attenuated plaques, echolucent plaques, and plaques with spotty calcification: novel findings from comparisons among intravascular ultrasound, near-infrared spectroscopy, and pathological histology in 2,294 human coronary artery segments. J Am Coll Cardiol, 2014. 63(21): p. 2220-33. 9.Bourantas, C.V., et al., Hybrid intravascular imaging: recent advances, technical considerations, and current applications in the study of plaque pathophysiology. Eur Heart J, 2016. 来源：《医心评论》杂志2018年第1期 |
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