 1 引言及相关术语 2000多年前医学文献中已有谵妄描述。然而，谵妄仍不为人熟知，且评估和管理经常不正确。在相类似的文献中谵妄就有30多种近义词。其中“急性精神混乱状态”是最常见的近义词，至今仍有一些专家偏好这个名词。其他常见近义词包括“精神状态改变”和“毒性/代谢性脑病”。就像急性心脏衰竭，谵妄被认为是急性脑衰竭，是多种机制最终的共同通路。DSM5对谵妄的正规定义要求存在注意力和意识状态的急性紊乱和波动。术后谵妄是指任何手术后阶段发生的谵妄，即使最终是由手术和麻醉之外的因素导致的。 2 发生率与危险因素 谵妄是老年手术患者最常见的并发症。在择期非心脏手术后发生率为15%～25%，而在髋部骨折修补、主动脉瘤修补和冠脉搭桥等高危手术后发生率高达50%。对非心脏手术后谵妄的前瞻性临床预测因素验证确定了7项术前危险因素：老年、认知障碍、机体功能障碍、酗酒史、血清生化指标明显异常、经胸手术和主动脉瘤手术。没有上述高危因素的患者谵妄发生率仅2%，有1～2项高危因素的患者发生率这10%，而有3个以上高危因素的患者发生率高达50%。最近验证了心脏手术后谵妄的预测因素。确定的4项危险因素有：认知障碍、中风史或一过性脑缺血病史、抑制症状、过低或过高的白蛋白水平。 除了这些基本的风险因素，术中和术后的管理也对谵妄的发生发展有重要影响。多项研究证明术中麻醉类型和途径对谵妄的影响不大，无论是全身麻醉、脊髓麻醉、硬膜外麻醉还是联合麻醉。然而麻醉药物总剂量可能在减少谵妄中起重要的作用和影响，或逐步增加剂量直至最低有效量可能减少谵妄的发生。例如，有随机试验对腰麻下髋部骨折行手术修复的患者术中通过BIS监测调节术中镇静药物的剂量。与大剂量镇静药物相比，小剂量镇静药物可以显著地降低术后谵妄的发生（19% vs 40%，p＜0.01）。 术后用药管理对谵妄也有重大影响。术后使用苯二氮卓类药物和阿片类药物与谵妄的发生发展显著相关，尤其是哌替啶。尽管镇痛治药物会导致谵妄，但是足够的疼痛管理也十分重要，因为术后疼痛强烈也与谵妄有关，所以应使用最小有效剂量的阿片类药物提供足够镇痛的策略。这包括按计划用药而不是按需用药、患者自控镇痛泵、区域镇痛、非阿片类镇痛药物以及非药物方法，例如冰袋。尽管输血不能减少谵妄的发生，术后红细胞压积低（＜30%）也与术后谵妄有关。 3 谵妄与术后认知功能障碍的区别 术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是已经引起了极大关注的一种现象，特别关注心脏手术后的长期POCD。与谵妄不相同的是，POCD既没有DSM5诊断标准，也没有ICD相关疾病编码。POCD定义一般根据一系列神经认知量表检查评测的认知功能下降，但如何评测却未达成共识。有趣的是，很多关于POCD的研究并未包括良好的谵妄评估方法，而很多有关术后谵妄的研究也未评估POCD。已有研究结果将两者整合。这些结果提示尽管谵妄和POCD相关，但没有完全解释清楚各自的关系——也就是说，一些谵妄患者却没有POCD，而有些患者出现POCD却无谵妄。最近就术后神经认知功能障碍（重度和轻度）提出新的术语取代POCD，更贴切的名词分别是痴呆症和轻度认知损害。 4 预后，谵妄与痴呆的关系 越来越多的证据表明谵妄与患者不良预后显著且独立相关。对3000名患者术后22.7个月的荟粹分析数证实谵妄与死亡率增加（OR2.0；95%CI，1.5～2.5）、住院时间延长（OR2.4；95%CI，1.8～3.3）和痴呆（OR12.5；95%CI，11.9～84.2）等独立相关。最新的研究结果仍需进一步解释。但痴呆是谵妄确定的风险因素，越来越多的证据提示两者是相互作用的。下文讨论的最近三项标志性致力于了解谵妄是否仅仅是以前未发现的认知障碍（或称为大脑易损性）的征兆，或者谵妄本身促进了CNS的进程，加速痴呆发生。 2012年的研究检查了老年心脏手术患者术后1年的认知轨迹变化，发现谵妄与急性认知功能下降和持续缺陷相关。未发生谵妄的患者在术后1个月内其认知功能恢复至术前基础水平，而患谵妄的患者术后1年都没恢复至术前基础水平。2013年的研究评估了ICU生存者1年后的认知功能，发现24%患者脑功能水平达到或低于轻度阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，老年痴呆）。该研究并不局限于老年患者，这样水平的认知功能可见于所有年龄段（以至18-45岁）以及各种水平的合并症。最后，2016年对560名重大非心脏手术的非老年痴呆老年患者的研究发现，谵妄与急性认知功能下降相关，2个月内恢复，但随后的1.5～3年认知功能急速下降。总之，该证据提示谵妄不仅仅是后期痴呆或阿尔茨海默病前兆，因此努力预防和治疗谵妄（见下文）可减少老年患者因认知功能损害而产生的负担，从而对公共卫生产生显著影响。 5 谵妄的诊断和病例发现 未能识别谵妄是一个大问题，在常规诊疗中识别的谵妄只有不到50%。系统回顾推荐精神混乱评估方法（confusion assessment method，CAM）是最有用的谵妄床边评估工具。根据判断是否存在CAM的四项核心特征：①病情急性发作或有波动性，②注意力不集中，③思维混乱和④意识水平的改变，临床医师可以确立谵妄的诊断。使用格式化的精神状态评估大大提高了发现率和CAM评估的可靠性。在过去的几年里，一些简易评估工具使CAM更具有可操作性。根据临床参考标准，3D-CAM已在老年内科患者中验证，其灵敏性95%，特异性94%。3D-CAM应也同样适用于老年手术患者。在外科重症监护病房中，CAM-ICU是CAM评估的替选方案。 为了更好地识别谵妄，医疗中心开始使用标准化工具来筛查高危患者，如ICU和大手术后的患者。这类筛查对识别低活动型谵妄特别重要，其常常被医护团队忽视。应每天甚至更频繁地进行简易但标准化的筛查评估。标准化评估频次和记录精神状态也很重要，有助于发现急性改变和波动，这些是谵妄的关键特征。如何对谵妄实施最好的广泛筛查目前仍没有共识。重要的是，这种筛查应该结合谵妄管理最佳实践（见下文）的教育，否则这些项目可能对患者造成伤害，而不是得到帮助。 6 谵妄的表型 谵妄的典型表现被认为是极度躁动。然而，躁动、高活动型或混合型谵妄只占25％，其余的都是低活动型（“安静”）谵妄。证据表明，低活动型谵妄的预后比高活动型谵妄或心理运动正常患者的预后差或者相当。预后差的原因之一可能是因为低活动型谵妄常常没有发现。如上所述，为发现安静状态谵妄有必要采取特殊的病例查找措施。 尽管我们经常以有或无某症状来描述谵妄，但症状的多少和严重程度千差万别。为了更全面地描述谵妄，已经验证并发布了几种谵妄严重程度量表。最近，CAM-严重程度（CAM-Severity，CAM-S）直接由CAM量表衍生，有包括谵妄全部10个CAM特征（得分0-19，19最差）的详细格式和只使用4个CAM诊断特征（得分0-7，7最差）的简短格式。CAM-S对一些重要的临床和健康应用结果有优异的预测有效性（而不是单纯诊断）。一些亚临床型谵妄患者仅有部分谵妄症状，而不符合所有诊断标准，其预后也不佳，尽管并不像完全性谵妄那样严重。 7 谵妄的神经病理学 胆碱能递质缺乏是记录最完善的谵妄机制之一。常见于阿托品等抗胆碱能药物过量，严重病例可给予毒扁豆碱来逆转。此外，一些药物不是抗胆碱能药物（如抗组胺药，某些阿片类药物和抗抑郁药），但具有相当强的抗胆碱能活性，并引起谵妄。已有指标能帮助临床医师评估计患者用药中的抗胆碱能负荷。尽管多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂可能逆转胆碱能缺乏，但不能有效地预防或治疗谵妄。 谵妄的第二种可能机制是炎症，这在术后患者和癌症或感染患者中特别重要。越来越多的文献记载谵妄与炎性标志物水平的升高有关，包括C-反应蛋白、白细胞介素-1β和6以及肿瘤坏死因子α。炎症可以破坏血脑屏障，使有毒药物和细胞因子更容易进入中枢神经系统。一旦进入中枢神经系统，炎症对神经元造成直接毒性，这可能解释了谵妄患者血清中S-100β等神经元损伤标志物水平升高，以及谵妄与长期认知功能障碍之间的潜在联系。 动物模型可能会促进我们对谵妄机制的理解。在这个领域有一个令人兴奋的进展是模拟谵妄的“疾病行为综合征”。在此综合征中，动物给予某些麻醉药、手术或其他炎性刺激激发类似于低活动型的谵妄的症状——它们停止进食，运动减少，不能有效地与周围环境反应。科学家们正在研究这些刺激对大脑的影响从而更好地理解谵妄的机制。 结构和功能性神经影像学的进展为我们了解谵妄的病理生理提供了另一个机会。在谵妄发作时对患者影像检查是一项挑战，许多研究关注谵妄之前和之后的成像上。初步证据表明，谵妄可能导致神经元出现通路中断状态，这可能解释了谵妄结束后残存的认知功能障碍。 最后，动态术中脑电图和经颅磁刺激等新一代的神经生理学技术也正被逐步应用于更好地理解谵妄机制。 8 评估和管理 所有新近诊断术后谵妄的患者都需要详细的病史，体格检查和有针对性的实验室检查。大多数谵妄的病因是可治疗的非中枢神经系统因素，首先要查找这些病因。而且，一般谵妄存在多种因素，因此诊断和评估不应该因为只识别了单个“病因”而终止。病史应关注精神状态变化的时间过程，以及其他伴随症状或事件（如发热、气促、药物更换）。因为药物是导致谵妄的最常见且可治疗的病因，仔细回顾用药史是必要的。体格检查应包括体征和血氧饱和度，甚至进行全面的医疗检查，神经和精神状态检查应关注注意力测试。应当重视明确可更换的药物以及新出现的可导致谵妄的医疗并发症。 应根据病史和检查结果来选择相关的实验室检查和影像学检查。大多数患者至少需要血常规、电解质和肾功能检查。在特定的情况下尿液分析、肝功能、血清药物水平、动脉血气分析、胸部X线、心电图和相关的生物培养也是有利帮助的。尽管常行脑部影像检查但很少有意义，除非是有新发的局灶性神经症状。没有癫痫发作，脑膜刺激征或中枢神经系统手术操作的情况时，脑电图和脑脊液分析也通常很少有意义。 精神错乱患者容易出现各种各样的医源性并发症，所以仔细监护至关重要。应密切监测胃肠道和膀胱功能，但应避免使用导尿管，除非需要液体监测或治疗尿潴留。肠道兴奋药和粪便软化剂可预防便秘，尤其是那些同时使用阿片类药物的患者。应该避免绝对的卧床休息，因为这可导致肌肉的失用性萎缩、褥疮和肺不张。体育锻炼和下床活动常可预防与住院相关的体能失调。通过关注患者食物和液体的摄入量避免营养不良。一些精神错乱患者可能需要帮助进食。 9 谵妄行为管理 非药物干预是谵妄行为管理的核心。患者应置于护理站附近的房间以便密切观察。应提供时钟，日历等有助于定向力的物品，甚至窗外的风景。应鼓励患者佩戴眼镜和助听器。约束带常用于减少患者的自身伤害，但其实际却增加了对患者的伤害。在内科和外科病房中都应减少约束带的使用。在重症监护病房（护患比可达1：1或1：2），可能需约束带防止重要装置的脱出，例如气管内导管、动脉置管和中央静脉导管。任何时候应用约束带都要经常重新评估应用指征，并尽早去除约束带。 应用药物作为化学约束可产生意外、药物副作用和运动能力丧失等高昂的代价，应当尽可能避免使用。当语言抚慰对精神错乱或幻觉导致的患者惊吓不奏效，不能消除顾虑时，药物干预对这些症状是必要的。一些精神错乱患者的行为对其自身或他人产生危险，家人或助手并不能使其平静下来。与约束带一样，药物干预的适应征应当明确，并记录在案，反复评估。每天对物理或药物约束更新医嘱是确保其必要时及时停用的方法。 关于谵妄药理治疗的文献正在迅速增长，可归纳如下：①除特殊情况（如酒精戒断性谵妄）外，抗精神病药物比苯二氮卓类药物或其他镇静药风险收益比更小。②所有针对谵妄使用的抗精神病药物都在药物说明之外，FDA没有批准任何药物用于治疗谵妄。③一些药物治疗和预防的研究都是针对重症监护室中所有年龄段的患者，因此目前尚不清楚在普通外科病房中，老年患者使用这些药物的风险收益比是否与在ICU中相似。④一些药物研究并不是盲法、没有安慰剂对照、或有公司赞助，要注意其有效性。⑤一些研究的预后指标是谵妄的严重程度，然而，现有的谵妄严重程度量表往往高估高活动型症状，高活动型谵妄转变为低活动型谵妄（如上所述，其预后更糟）就会低估其严重性。 最近的一项Meta分析回顾了12项抗精神病药物治疗谵妄的随机试验，发现其并没有减少谵妄的持续时间或严重程度、ICU和住院时间死亡率。因此，是否使用抗精神病药物需在立即缓解激动、幻觉、精神错乱等药物说明书之外症状与过度镇静及抗精神病药物导致的并发症等之间权衡。如果确实需要抗精神病药物的治疗，往往根据其副作用选择药物。氟哌啶醇和利培酮等药物的镇静作用小，但锥体外系副作用（extrapyramidal side effects，EPS）风险最大，而喹硫平的镇静作用最大，EPS最小。对ICU患者可能最重要的是否有静脉制剂。无论选择哪种药物，初始剂量应尽可能低，因为患者对这些药物的反应迥然不同。大多数药物都可以应用，但若一旦使用，机体将不能轻易地将它们清除。大多数情况下，尽管伴有行为症状的持续谵妄患者可能需要连续按计划给药，但是治疗谵妄（与治疗痴呆伴行为障碍相反）的剂量往往是基础用量。如上所述，这些药物应该尽快停止使用。在罕见的情况下，谵妄患者需要提前出院，此时在出院文书中应清楚地包括停药的相关参数。 10 对家庭成员的谵妄教育 向家属强调谵妄通常不是一个永久的状况，而需要时间改善，这很重要。不幸的是，如上所述，谵妄症状往往是持续的。因此，在向家庭成员病情交流时，重要的是要指出尽管谵妄综合征相关的一些认知缺陷会持续存在，需要手术后数周到数个月才会缓减。在此期间仔细监测患者的精神状态，并给予足够的功能支持是必要的，使患者认知功能尽可能恢复到其基础水平。家庭成员在医院和急性期起重要角色，为患者提供适当的定向恢复，支持和功能辅助。医院也正在逐步为家属提供装备，陪伴已经精神错乱或谵妄高危的亲属过夜。虽然谵妄症状可能持续存在，但在康复期间不太会出现急性认知功能障碍恶化，如果出现可能有新的医疗问题。若患者精神状态急剧恶化，应建议家属寻求及时的医疗照顾。 11 谵妄的预防 2015年的一项荟萃分析研究了多种非药物干预方法在预防谵妄中的有效性，如医院老年生命计划（Hospital Elder Life Program，HELP）。明确了14项高质量的措施研究。其中11项研究证实非药物干预可使谵妄发生率显著降低（OR=0.47，95％CI 0.38-0.58），而4项研究显示非药物干预可使院内跌倒率显著降低（OR=0.38，95％CI=0.25-0.60），而对缩短住院时间和减少患者对紧急装置的需求没有明显影响。这个Meta分析为使用非药物手段预防谵妄的策略提供了有力的证据。 另一种有效的非药物预防谵妄的方法是对高风险手术患者进行积极的老年医学会诊。术前开始会诊并在整个住院期间持续进行，每天都根据结构化的方案给患者相对应的建议。在老年髋部骨折患者中进行的随机对照试验表明，老年医学会诊可以使谵妄的发生率降低36％（NNT=5.6）。因此，老年医学科-骨科服务已广泛地用于髋部骨折患者。 药物方法预防谵妄的有效性尚不清楚。相同的Meta分析检验了七项小剂量抗精神病药物预防高危手术谵妄的临床研究。最终发现药物不能显著地减少谵妄的发生率（OR=0.56，95％CI=0.23～1.34）、ICU或病房住院时间和死亡率。 12 质量措施和共识指南 最近，美国老年医学会为内外科专家加强对老年患者的理解和专业知识章节（Section for Enhancing Geriatric Understanding and Expertise，SEGUE）发布了对术后谵妄患者的预防和管理指南。从高质量的随机临床试验到最佳的临床实践，各种建议的证据水平差别很大，故我们将所有的临床建议都基于证据的强弱来进行归纳，本指南的主要内容概括在下一部分中，这也是对本文重点的总结。 表1 美国老年医学会术后谵妄指南 八项强力推荐：效益明显地超过了风险。 ● 多学科合作团队应针对有风险的老年患者提供多种非药物干预手段预防谵妄发生。 ● 应对卫生保健专业人员提供有关谵妄的持续教育项目。 ● 应进行医学评估确定和管理谵妄的潜在因素。 ● 应优化疼痛管理（最好应用非阿片类药物），以防止术后谵妄。 ● 应避免使用容易引起谵妄的高危药物。 ● 胆碱酯酶抑制剂不作为预防或治疗术后谵妄的新药物。 ● 苯二氮卓类药物不应作为谵妄伴躁动患者一线治疗方案。 ● 抗精神病药物和苯二氮卓类药物应避免用于低活动型谵妄患者。 三项弱的建议：目前仍证据水平不足或存在潜在的治疗风险。 ● 当老年患者诊断为术后谵妄，为了改善其临床治疗和预后，可以考虑多学科合作的团队实施多种多样的非药物干预措施。 ● 为预防谵妄可考虑术中和术后注射区域麻醉药改善镇痛。 ● 为治疗严重躁动或窘迫，或对其自身或他人有潜在威胁的精神错乱患者应当考虑使用最低有效剂量的抗精神病药物（例如氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、喹硫平或齐拉西酮）以尽可能地缩短这些症状。 一项“证据不足”的建议：目前的证据等级或潜在的治疗风险使其无法达到强建议或弱建议的标准。 ● 在静脉镇静或全身麻醉期间使用处理后脑电图（EEG）监测麻醉深度可能可用于预防谵妄。 没有足够的证据赞成或反对以下事项： ● 预防性使用抗精神病药物预防谵妄。 ● 为术后老年谵妄患者提供专门的住院床位。 |
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