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张澍 杨艳敏 黄从新 黄德嘉 曹克将 朱俊 彭斌 杨杰孚 徐伟 王景峰 王祖禄 吴立群 赵仙先 汤宝鹏 代表国家卫生和计划生育委员会脑卒中防治专家委员会房颤卒中防治专业委员会 脑卒中防治系列指导规范编审委员会《中国心房颤动患者卒中防治指导规范》专家委员会 一、前言 心房颤动（房颤）导致的脑卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。预防房颤相关脑卒中已成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致脑卒中不同，抗凝治疗是预防和减少房颤所致脑卒中的有效手段，然而我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的比率较高[1,2]。进一步增强对房颤及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症（特别是脑卒中）的预防，对于改善预后、减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。为更好指导临床做好房颤患者脑卒中防治，在国家卫生和计划生育委员会脑卒中预防办公室的倡导下2015年制订了心房颤动患者卒中预防规范（规范）。随着非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）在房颤临床研究中证据和非药物治疗经验的增加以及相关领域指南推荐的更新，有必要修订规范中的相关内容，以更好指导房颤脑卒中预防工作。 二、心房颤动与脑卒中的流行病学 房颤是最常见的心律失常之一。在人群中的发病率约为1%~2%[3,4]。根据2004年发表的中国数据，我国30~85岁居民房颤患病率为0.77%，其中80岁以上人群患病率达30%以上[1,2]。 非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数。在瓣膜病中，二尖瓣狭窄患者房颤的患病率最高，约占40%。其次为二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变和主动脉瓣病变[5,6]。在发展中国家，房颤合并瓣膜性心脏病仍较为常见[7]。 血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜病房颤患者中，缺血性脑卒中的年发生率约5%，是无房颤患者的2~7倍，而瓣膜病房颤脑卒中发生率是无房颤患者的17倍[8-11]，并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高[12]。发生脑卒中的风险在不同的房颤类型（阵发性、持续性、永久性）是类似的。房颤所致脑卒中占所有脑卒中的20%。在不明原因的脑卒中患者中应注意心电监测以明确是否存在房颤。研究数据表明房颤患者在相同的栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中风险高于非亚洲人群[13-15]。 房颤相关脑卒中与非房颤相关的脑卒中相比：症状重，致残率高，致死率高，易复发；病死率2倍于非房颤相关的脑卒中；医疗费用1.5倍于非房颤相关脑卒中[16]。 虽然已有确凿研究证据表明，血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。即使应用华法林抗凝治疗的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或INR保持在无效的低水平（<2.0）。导致这一现状的原因是多方面的，其中临床医生对于血栓栓塞性并发症危害性认识不足以及对传统抗凝药物华法林增加出血风险过度担忧可能是其主要原因。实际上，只要严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测，脑卒中风险高的房颤患者抗凝治疗的获益远超过其风险。 三、心房颤动患者脑卒中风险评估与抗凝策略 合理的抗凝治疗是预防房颤相关脑卒中的有效措施，但同时亦将增加出血风险。因此，在确定患者是否适于抗凝治疗前应评估其获益与风险，只有预防栓塞事件的获益明显超过出血的风险时方可启动抗凝治疗。 房颤患者发生缺血性脑卒中的风险与其临床特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确抗凝策略的基础[17]。 1．房颤患者脑卒中风险评估与抗凝策略 （1）非瓣膜病房颤脑卒中的风险评估与抗凝策略 CHADS2和CHA2DS2-VASc评分是临床上最常用的两种非瓣膜病房颤患者脑卒中风险的预测模型，临床上通过计算每一项的分值，将房颤患者进行风险分层。随着评分的增加，栓塞风险增加。CHADS2评分简单易行，但在评分为0~1分（低危）的患者中，仍有较高的脑卒中发生率。CHA2DS2-VASc评分可在原来CHADS2评分为0的所谓低危患者中细化分层，区分真正低危及部分中高危患者。CHA2DS2-VASc评分的主要目的是找出真正低危患者，这些患者无需抗栓治疗。同时，在高危患者中，CHA2DS2-VASc评分系统也具有评估价值。目前推荐采用CHA2DS2-VASC评分系统（表1）。男性评分≥2分、女性评分≥3分推荐抗凝治疗。评分为1分（除外女性性别得分）者，根据获益与风险衡量，可考虑采用口服抗凝药。若评分为0分，不用抗凝及抗血小板药物。女性性别在无其他脑卒中危险因素存在时不增加脑卒中风险[18,19]。 表1 CHA2DS2-VASC评分系统
（2）瓣膜病合并房颤的脑卒中风险评估与抗凝策略 瓣膜病房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后、或二尖瓣修复术后合并的房颤。瓣膜病房颤为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝适应证，无需再进行栓塞危险因素评分。 2．出血风险评估与抗凝策略 抗凝治疗可增加出血风险，但如很好地控制国际标准化比值（INR），合理选择药物及剂量，控制其他出血危险因素（如高血压）等规范治疗情况下，颅内出血的发生率0.1%~0.6%，比既往有明显降低[19]。在治疗前及治疗中应注意对患者出血风险动态评估，确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床，出血危险评估（表2），分为可纠正和不可纠正的危险因素[20]。 表2 出血危险因素
注：INR=国际标准化比值 出血风险增高者亦常伴栓塞风险增高，若患者具备抗凝治疗适应证，出血风险亦高时，需对其进行更为审慎的获益风险评估，纠正出血风险的可逆性因素，严密监测，制定适宜的抗凝治疗方案。这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，不应将出血风险增高视为抗凝治疗的禁忌证。70%的房颤相关脑卒中后果严重，或为致命性，或具有严重的致残性。在抗凝所致大出血并发症中，除颅内出血外，大多数并不具有致命性。对出血风险高且缺血性脑卒中风险亦高的患者，应严密监测下进行抗凝治疗，以减少出血风险；对出血风险高而脑卒中风险较低的患者，应慎重选择抗栓治疗的方式和强度[18]，并应考虑患者的意愿。 四、抗凝药物的选择 抗凝药的选择需根据相应的适应证、产品特征与患者相关的临床因素，同时也要考虑患者的意愿。 华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜病房颤中已经成为标准治疗。非瓣膜病房颤患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示[10]，华法林与安慰剂相比可使脑卒中的相对危险度降低64%，缺血性脑卒中相对危险度降低67%。每年所有脑卒中的绝对风险降低2.7%。全因死亡率显著降低26%。大样本的队列研究显示：在出血高风险的人群中应用华法林，平衡缺血性脑卒中与颅内出血后的净效益更大[12]。 由于华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响，在非瓣膜病房颤中的应用始终不甚理想。我国房颤注册研究显示：脑卒中高危患者（CHADS2≥2分）口服抗凝药的比例仅为10%左右，远低于欧、美国家（50%~80%）。即使接受华法林抗凝治疗，抗凝达标率（INR2.0~3.0）也低，大多维持INR<2.0[21]。在4项评价NOACs的Ⅲ期临床研究的亚组分析显示，亚洲人群华法林治疗组脑卒中发生率高于非亚洲人群，且大出血及颅内出血发生率亚洲患者高于非亚洲房颤患者[22]。 NOACs克服了华法林的缺点，使用简单，不需常规凝血指标的监测，较少食物和药物相互作用。临床研究证实，NOACs在减少脑卒中及体循环栓塞疗效上不劣于华法林（达比加群酯110 mg，每日2次和利伐沙班），甚至优于华法林（达比加群酯150 mg，每日2次和阿派沙班）；大出血不多于华法林（达比加群酯150 mg，每日2次和利伐沙班），或少于华法林（达比加群酯110 mg，每日2次和阿派沙班）。所有NOACs颅内出血发生率低于华法林。在4项评价NOACs的Ⅲ期临床研究的亚组分析显示，亚洲人群应用NOACs降低脑卒中及体循环栓塞的幅度优于非亚洲人群[22]。 具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，华法林或NOACs均可选用。基于NOACs全面的临床获益，非瓣膜病房颤患者脑卒中预防优先推荐NOACs[20]。而瓣膜病房颤患者的抗栓治疗，由于NOACs尚无证据支持用于此类患者，故应选用华法林。 与非亚洲人相比，接受华法林治疗的亚洲人群具有较高的大出血和颅内出血发生率；接受NOACs治疗的亚洲人群可显著降低大出血和颅内出血相对风险。因此，认为NOACs特别适用于亚洲人群[22]。 NOACs也可用于华法林治疗INR控制不理想时。有证据表明，SAMe-TT2R2评分可能预测INR控制不佳。SAMe-TT2R2计算最高分为8分，性别、年龄（<60岁）、病史[（以下疾病至少两个：高血压、糖尿病、冠状动脉疾病（CAD）/心肌梗死（MI）、外周动脉疾病、慢性心力衰竭、脑卒中史、肺病、肝肾疾病）]、使用存在相互作用的药物（如控制心律用的胺碘酮）各计1分；2年内吸烟和种族（非白人）各计2分[23]。用SAMe-TT2R2预测华法林治疗窗内的时间（time in therapeutic range，TTR）<65%有一定价值[24,25,26]。甚至和华法林治疗的结局存在统计学相关性[24-27]。可根据SAMe-TT2R2积分选择NOACs或华法林，0~2分的患者可应用华法林治疗，>2分时更换为NOACs。 五、华法林抗凝治疗 1．华法林的药代动力学特点 华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%。口服给药后90 min达血药浓度峰值，半衰期36~42 h。吸收后与血浆蛋白结合率达98%~99%。主要在肺、肝、脾和肾中储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄[27]。 华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响[28-30]。 （1）遗传因素的影响 主要遗传因素包括：①华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450（CYP 2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）某些位点的多态性影响了华法林的代谢清除，可导致对华法林的需求量减少，增加出血风险[31,32]。目前已商品化的基因检测，主要用于评估CYP2C9和VKORC1的基因多态性。基因多态性可解释30%~60%的华法林个体差异[33]。但目前尚不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测以决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整。②华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5~20倍才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。③凝血因子的基因突变。 （2）环境因素的影响 药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。服用华法林的患者在加用或停用影响华法林吸收、代谢和清除的药物时均会影响华法林的药效学[34]。 明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制华法林S型异构体代谢，胺碘酮是华法林R型和S型两种异构体代谢清除的强抑制剂，胺碘酮与华法林同时应用的机会较多，应引起注意。 轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑等抑制华法林R型异构体的清除，轻度增强华法林对凝血酶原时间（prothrombin time，PT）的作用。 减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利福平、卡马西平等增强肝脏对华法林的清除，减弱华法林的抗凝作用。 增加出血风险的药物：与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用，增加出血风险。 长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入量，发生明显变化时应该加强监测，注意调整华法林剂量。 研究发现部分中药对华法林的抗凝作用也有影响，但这方面的研究较为有限。 疾病可以影响华法林作用：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等影响凝血因子合成或代谢，增强华法林的抗凝作用。慢性肾功能不良时华法林的剂量需求也会降低。华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象。 了解以上药物、食物与疾病对华法林的影响固然重要，但更重要的是患者在合并用药、饮食或疾病变化时，及时监测INR并调整剂量。 2．华法林药理作用特点[35-37] 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体需要在还原型维生素K作用下其N-末端谷氨酸残基发生r-羧化后才具备促凝生物活性，羧化作用使凝血因子发生钙离子依赖性构象改变，从而提高凝血辅因子结合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。华法林通过抑制环氧化维生素K还原酶从而抑制环氧化维生素K还原为维生素K，并抑制维生素K还原为还原型维生素K，而使凝血因子前体部分羧基化或脱羧基化受到影响而发挥抗凝作用。此外华法林还可因抑制抗凝蛋白调节素S和C的羧化作用而具有促凝血作用。当开始使用华法林治疗在促凝血因子未下降前使活化抗凝蛋白C和S水平减少，血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而发生短暂的凝血功能增强。华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无作用，体内已经活化的凝血因子代谢后方能发挥抗凝作用，凝血因子Ⅱ的半衰期最长60~72 h，其他凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的半衰期为6~24 h。服用华法林后2~3 d起效。停药后，随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血功能，后者需多日后逐渐恢复。 3．华法林抗凝治疗及监测 由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂，加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用，因此需要密切监测凝血指标、反复调整剂量。 （1）华法林初始剂量 建议中国人的初始剂量为1~3 mg（国内华法林主要的剂型为2.5 mg和3 mg），可在2~4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 d以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，当INR达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。 与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量均值3 mg[38]。为减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。随华法林剂量不同，大约口服2~7 d后开始出现抗凝作用。 （2）华法林抗凝作用监测 华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。 ①监测指标：PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数（international sensitivity index，ISI）校正后计算得到的。INR可使不同实验室测定凝血指标具有可比性。②抗凝强度：在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0~3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低[39]。TTR>60%的疗效最佳。虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值（1.8~2.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患者INR在1.5~2.0范围时脑卒中风险增加2倍，推荐老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0~3.0）。植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0~3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5~3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5~3.5[40]。我国正在进行'十二五'国家科技支撑计划项目《瓣膜病术后抗凝个体化和低抗凝标准研究》，将会给出中国机械瓣换瓣术后合理的抗凝强度的数据。③监测频率：首次服用华法林后2~3 d监测INR；治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。 住院患者口服华法林2~3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后稳定患者可每4周监测1次。 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。 由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加监测频度，并视情况调整华法林剂量。 长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响[41]。 （3）剂量调整 初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%~15%的幅度调整剂量并连续（每3~5 d）监测INR，直至其达到目标值（INR 2.0~3.0）。 一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。许多研究证实[42-44]，INR超出目标值范围明显增加不良事件。但单次INR超出范围，不良事件的发生率相对较低[45]。如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5%~15%，调整剂量后注意加强监测。 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。 下列情况下暂不宜应用华法林治疗：①围术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；②明显肝、肾功能损害；③中重度高血压[血压≥160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]；④凝血功能障碍伴有出血倾向；⑤活动性消化性溃疡；⑥两周之内大面积缺血性脑卒中；⑦妊娠；⑧其他出血性疾病。 4．对于INR异常升高和/或出血并发症的处理 影响INR值有如下因素：INR检测方法的准确性、维生素K摄入的变化、华法林的吸收及代谢变化、维生素K依赖的凝血因子合成及代谢的变化、其他药物治疗的变化、华法林服药的依从性等。INR超出治疗范围时应注意查找上述因素，并根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。 INR升高明显（5.0~10.0）时，暂停华法林1 d或数天，重新开始用药时调整剂量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。应用维生素K1，避免剂量过高，使INR降至安全范围即可，避免重新应用华法林时产生抵抗。维生素K1可以静脉、皮下或口服应用，静脉注射可能会发生过敏反应。口服应用安全，但起效较慢。当INR在5.0~10.0时，可予维生素K1 1.0~2.5 mg，当INR在10.0以上时，则需用更大剂量的维生素K15.0 mg。当需要迅速逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素K1。当大剂量应用维生素K1后，继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直至维生素K1的作用被逆转，恢复对华法林治疗的反应。 服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先立即停药，输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，静脉注射维生素K1 5.0~10.0 mg。 5．不良反应 （1）出血 抗凝治疗可增加患者出血风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行动态评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。在非瓣膜病房颤患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR 2~3时严重出血的发生率为每年1.4%~3.4%，颅内出血的发生率为每年0.4%~0.8%[46]。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最重为颅内出血。 服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、抗凝管理、INR的稳定性等相关；与患者相关的出血危险因素如既往出血史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不良、脑卒中史、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物及非甾体抗炎药等相关。 （2）非出血不良反应 除了出血外，华法林还有罕见的不良反应。如急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3~8 d出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。 6．抗凝治疗的管理 虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专科门诊对患者随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。INR即时检测技术（point-of-care test，POCT），简化了抗凝治疗的检测流程，为门诊、急诊快速检测以及家庭监测INR提供便利。临床研究显示，与每月进行1次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用POCT进行家庭自我监测至少同样安全、有效[47]。有条件的医院应该成立抗凝门诊，以便对使用抗凝药的患者进行系统化的管理。 |
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