弱视与视觉系统可塑性

【摘要】  弱视是一种发育性眼科疾病，其发病与视觉系统发育关键期内的异常视觉经验密切相关。传统的弱视治疗方法对已超过视觉发育关键期的大龄儿童和成年弱视患者几乎没有效果。知觉学习指经过感知觉训练引起的知觉任务成绩的特异性提高，其生理学基础是神经系统的可塑性。近年来的研究表明，视知觉学习可以显著提高正常人以及诸多高等动物的视知觉功能，并且可以显著改善弱视等视觉系统功能受损患者的视觉功能。动物电生理学研究表明视知觉学习导致了视皮层内神经元调谐特性的改善。这些研究提示我们，即使超过了视觉系统发育的关键期，视觉神经系统仍然存在一定的可塑性。

    【关键词】  弱视；  视觉系统；  可塑性；  知觉学习

    DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2016.08.001

    作者单位：230027 合肥，中国科学技术大学生命科学学院 视觉研究实验室（周逸峰），感觉系统发育可塑性实验室（杨昱鹏）

通信作者：周逸峰，Email：[e-mail]

    视觉功能的发育存在关键期，在关键期内视觉神经系统具有高度的可塑性。关键期内的异常视觉经验会引起眼部无器质性病变但单眼或双眼最佳矫正视力下降的现象，临床上称之为弱视[1]。传统的弱视治疗方法高度依赖具有较高可塑性的视觉发育关键期，对超过关键期的大龄儿童和成年弱视患者几乎没有效果。近年来知觉学习被逐步应用于弱视患者尤其是大龄儿童和成年弱视患者受损视觉功能的恢复。知觉学习指经过感知觉训练引起的知觉任务成绩的特异性提高，这种提高一般可以保持较长的一段时间[2]，同时伴随着神经生理学方面的显著改变[3]。这些研究[2-3]提示我们，即使超过了视觉系统的发育关键期，视觉神经系统仍然存在一定的可塑性。笔者结合国内外研究进展及本实验室的研究成果对弱视与相关的视觉系统可塑性进行述评。

1  视觉发育关键期与弱视

视觉发育关键期这一概念的提出最早可以追溯到20世纪60年代。早期临床研究发现，先天性白内障患儿手术摘除白内障后，仍存在永久性的视觉损伤。这提示，视觉功能的发育可能存在一个关键性的阶段（即“视觉发育关键期”），错过这一阶段后视觉功能将无法发育至正常水平。受此现象的启发，Hubel和Wiesel发现猫发育早期的单眼剥夺会导致视皮层V1区的功能性质发生终生的变化，从而为视觉发育关键期的研究建立了一个经典的动物模型[4-6]。简单来讲，视觉神经环路在发育关键期内具有高度可塑性，神经元间的突触连接能在外界因素（如视觉经验）的影响下产生显著的变化。不同的视觉功能和不同的脑区涉及不同的神经环路，因而关键期也不相同。以小鼠为例，小鼠出生后眼睛睁开之前视网膜的功能发育已基本完成，形成了视网膜拓扑图；而视皮层内与拓扑结构分析相关的方位选择性神经元和响应对侧眼刺激的神经元则在睁眼后出现，在随后的几天对视觉刺激响应更活跃，方向选择性以及同侧眼输入的响应也越来越好。同时，视皮层的眼优势发育关键期也要远远晚于外侧膝状体和视网膜[7]。

关键期内的异常视觉经验（如屈光参差、斜视、高度屈光不正以及形觉剥夺等）会导致视皮层的异常发育，从而引起弱视。弱视是一种与近视完全不同的眼科疾病，其危害性远大于近视。合适的光学矫正可将近视患者的视力提升至正常水平，而这对弱视几乎无效。此外，弱视患者双眼协作的能力严重受损，常导致立体视等双眼视功能的异常。流行病学调查结果显示，弱视患病率为3%～5%不等，患病率的波动与不同调查中研究人群的特点、视力标准和测量方法等相关。弱视的主要类型有屈光参差及屈光不正性弱视（占85%~90%）、斜视性弱视（约占10%）、形觉剥夺性弱视（约占2%）。我们主要讨论屈光参差性弱视。

弱视引起的认知功能损害的表现形式及其损害的机制迄今都未完全阐明[1]。临床上传统的弱视治疗方法是遮盖法，即遮盖住患者的相对健眼，迫使患者在生活中使用弱视眼，在此基础上逐步提升弱视眼的视力等视觉功能。本质上，遮盖疗法是通过对相对健眼的遮盖来减缓或消除相对健眼对弱视眼的抑制作用，同时增加弱视眼接受的视觉刺激量，进而逐步促进弱视眼视功能的恢复。遮盖疗法高度依赖视觉发育关键期内视皮层的可塑性，年龄越小，可塑性越强，治疗效果也越好；但其对已超过视觉发育关键期的大龄儿童和成人弱视患者几乎不再有明显的治疗效果。

2  知觉学习提高大龄儿童和成人弱视患者视觉功能及其机制

视知觉学习（visual perceptual learning，VPL）指由特定视知觉任务的训练所引起的视觉系统对外界信息感知能力显著提高的现象[8]。视知觉学习和我们的生活息息相关。例如，放射科医生可以很容易地在X射线影像中找到癌症的表征，而大多数未经训练的观察者则无法完成这个任务。视知觉学习可以显著提高人类以及诸多高等动物的视知觉功能，并且可以显著改善弱视等视觉系统功能受损患者的视觉功能。

我们采用高空间频率的正弦光栅刺激和阶梯法的训练模式，在大龄儿童和成人弱视患者中开展对比度知觉学习训练。训练后发现，弱视患者弱视眼的对比敏感度（contrast sensitivity function，CSF）和视力都获得了显著的提高，并且训练效果可传递到其他空间频率或非训练眼[2]。对8名弱视患者的跟踪研究表明，经过上述视知觉学习改善的视力几乎可以完整保持至少1年[2]。我们还发现，在弱视患者中开展立体视功能知觉学习训练可显著改善这些患者受损的立体视锐度，训练效果可维持至少5个月[9]。这些研究结果表明，视知觉学习可能是弱视治疗（尤其是大龄儿童和成人弱视治疗）的新方法。在另外的研究中，我们发现弱视患者视知觉学习效果的传递性远大于正常人。譬如，在对比度知觉学习的研究中，弱视患者空间调制曲线的带宽远大于正常对照组。这意味着与正常视觉系统相比，弱视视觉系统拥有更高的可塑性和更大的传递性。这一发现为应用视知觉学习的方法恢复弱视患者受损的视觉认知功能提供了理论和实验依据[10]。

视知觉学习改善大龄儿童和成人弱视患者视觉功能的机制究竟是什么? 这一问题目前尚没有定论。有观点认为，注视时的眼动、适应和弱视眼的学习效应均可能影响视知觉学习过程中对视功能水平改善幅度的评估精确度[11]。譬如，许多弱视患者存在注视不准确或不稳定的现象[12]，因此，被试者训练后弱视眼视功能水平的改变可能是由注视准确性和稳定性方面的改变导致的。然而，这些因素并不能完全解释视知觉学习后弱视眼视功能的提高现象。譬如，有研究发现，即使远快于注视眼动的视网膜图像运动（约少于4°/s）对游标锐度和对比敏感度的影响也是非常小的[13]。并且，注视更稳定、更准确或者调制改善等这些因素对被试者视觉任务成绩的提高是广谱性的，应当表现为所有方位和所有空间频率上的普遍性提高，而非知觉学习后表现出的任务特异性的提高[14]。因此，一些广义的认知改变很难完全解释知觉学习效果。

我们认为在大龄儿童和成人弱视患者的知觉学习研究中，至少有相当一部分训练成绩的提高是与训练相关的。推测起来，这部分提高应当是大龄儿童和成人弱视患者视觉系统可塑性依然存在的真实反映。这一观点与“视觉系统的可塑性在发育关键期后完全消失”的传统观点是冲突的，但它也得到了目前部分研究的支持。脑功能成像结合知觉学习的研究发现，知觉学习会导致正常成年人视觉系统中脑区功能的重塑[15]。该研究揭示了成人大脑皮层的深度可塑性——即便在被认为功能分区相对固化的视觉系统内，后天知觉训练也可显著改变既往的脑区功能。

3  成年视觉系统中的知觉学习和可塑性机制

为进行视知觉学习的神经生理学机制研究，科学家们建立了猕猴、猫和大鼠等多种动物的视知觉学习模型。

猕猴进行光栅方向辨别任务训练时，其辨别阈值可在训练后得到显著提高。与行为学训练同时进行的在体电生理学研究发现，猕猴V1区神经元反应谐调曲线伴有特异性改变[16]。另一些研究未在猕猴的V1或V2区发现类似变化，但却在V4区观察到了神经元反应谐调曲线的显著改变[17-19]。进行伪装的视觉轮廓辨别任务训练时，猕猴V1区神经元对轮廓元件的反应逐渐增强，同时对轮廓之外的背景反应逐渐减弱。进一步的比较分析发现，V1区神经元反应的变化与猕猴的行为学结果高度匹配。这一研究结果提示，视知觉学习可能改变了V1区神经元的整体编码状况[20]。在运动方向辨别任务的训练中，研究者们发现猕猴视皮层内发生改变的神经元主要位于决策相关的LIP区[21]。猫是另一种常用的视觉动物模型。在早期的工作中，我们训练猫完成光栅对比度辨别任务，训练一段时间后对其进行急性电生理学研究。研究表明，训练猫V1区神经元对训练刺激的对比敏感度显著增加，并且与行为学检测获得的对比敏感度的增加幅度高度相关[3]。在最近的一份研究工作中，我们发现完成空间方位对比度知觉学习后，正常成年猫V1区神经元响应特性也会发生显著的改变[22]。啮齿类动物也建立了视知觉学习模型。小鼠经过空间频率阈值附近的辨别任务训练后视力和对比敏感度显著增强。这种知觉训练能够部分修复成年弱视小鼠的视力损伤，并具有知觉学习的特异性和传递性。内源光学成像研究表明，小鼠训练后V1区神经元的截止空间频率显著增高，并与其行为学测量结果有显著的相关关系。

总的来说，视知觉学习的神经生理学机制研究表明，低级、中间或者高级视皮层均可能参与了视知觉学习，而V1区在视知觉学习中具有尤为重要的作用[23]。

目前，我们对知觉学习的分子机制知之甚少。有研究发现大鼠知觉学习辨别能力的提高可以通过 V1区的突触效能的长时程增强（long-term potentiation，LTP）来解释[24]。我们近期的实验结果表明，训练后大鼠NR2A的水平显著降低。结合 NR2A在调控LTP中的功能，或许可以为视知觉训练在分子层次上的机制的研究开辟突破口（待发表）。在成年个体恢复出类似幼年的高可塑性，无疑将有助于成年弱视的治疗。目前的研究成果主要在啮齿类动物上获得，人们发现关键期后可塑性消退的主要机制包括结构性因素（如Nogo）[23]和功能性因素（如GABA抑制）。采用多种手段例如节食、暗饲养、脑内注射GABA?琢受体拮抗剂都可使成年小鼠恢复可塑性[23]。我们也发现使用药物苏糖酸镁增加脑内镁离子也可恢复成年小鼠的可塑性并促进弱视动物视力的恢复[23]。转基因和光遗传学技术在啮齿类动物模型中的应用将有望进一步促进视知觉学习分子信号机制的探索。

4  结论

弱视与大脑视皮层内神经元间的错误连接相关，因此其治疗依赖于以可塑性为基础的经验性自我修复。视知觉学习可显著改善弱视患者尤其是大龄儿童和成年弱视患者的视觉功能，相关研究表明这可能与弱视视觉系统中更高的可塑性相关。视知觉学习训练结合药物干预恢复等方法可以作为改善大龄儿童和成人弱视患者视觉功能的潜在途径，相关原理和方法亦可用于儿童弱视的辅助治疗。

参考文献:略