|
研究背景  对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKIs的疗效显著优于传统化疗。然而对于这些病人，仍有20%～30%因存在原发耐药导致无法从EGFR-TKIs中获益。深入了解该现象的潜在机制对于临床来优化患者疗效至关重要。 研究方法 本项回顾性队列研究（2012-1-1日至2014-4-30日）共包括58例EGFR基因突变（组织检测）的转移性NSCLC患者，一线使用EGFR TKI治疗。收集患者TKI治疗前的cfDNA，使用二代测序技术及49肿瘤相关基因检测试剂盒分析患者基因突变状态，平均测序深度为15370×。通过逻辑回归分析模型确定多基因共存突变与疗效之间的相关性。KM生存曲线与Cox比例风险回归分析，以及风险比和95%置信区间均确定了生存差异的存在，两侧P值＜0.05，具有显著统计学差异。 研究结果 58例患者的中位年龄是58.5岁（40-81岁），男性28例（48%），吸烟者11例（19%），腺癌56例（97%）。中位PFS和OS分别是11.53个月（95% CI, 7.9-15.17）和41.23个月（95% CI，不可计算）。ORR和疾病控制率分别为58.6%和89.7%。 所有患者血液检测均有EGFR突变，13例（22%）患者含有EGFR多位点突变，其中8例（14%）伴有T790M突变。32例（55%）患者含有多基因共存突变。图A显示，共存突变在EGFR 21号外显子突变的患者中的频率显著高于EGFR 19号外显子缺失突变患者（69% vs. 41%; P=0.04），在吸烟患者中的发生率也显著高于不吸烟的患者（91% vs. 47%; P=0.02）。  图A. 58例NSCLC患者，组织标本检测到EGFR突变，使用二代测序技术检测血液标本中49种癌症相关基因的突变状态。 多基因共存突变与ORR降低（44%vs 77%; P=0.01）、PFS缩短（图B显示，中位PFS 6.2个月VS. 18.77个月; HR,3.51; P＜0.001）以及OS缩短（图C显示，中位OS 22.7个月VS.未达到; HR,4.65; P＜0.001）具有显著相关性。经多因素分析校正EGFR突变亚型及患者的临床病理学特征后，共存突变仍然是预后的独立预测因子（详见表格）。  图B. ctDNA检测存在多基因共存突变患者的PFS曲线与无共存突变患者的PFS曲线对比  图C. ctDNA检测存在多基因共存突变患者的OS曲线与无共存突变患者的OS曲线对比  表. EGFR突变的晚期NSCLC患者使用EGFR TKI治疗的结果 讨论 我们的结果与近期其他研究一致，均对NSCLC是EGFR单基因驱动疾病这一观点发出挑战。本研究揭示了在EGFR基因突变的NSCLC患者中多基因共存突变的广泛存在现象。此外，多基因共存突变对一线接受EGFR TKI治疗患者的疗效和生存产生了负面影响，这可能是由于生存信号通路的旁路激活或者是肿瘤抑制性造成的。 本研究发现EGFR 19号外显子缺失突变的患者比21号外显子突变的患者具有更长的生存时间，其潜在机制仍然未知。有趣的是，本研究发现21号外显子突变患者多基因共存突变比例更高。多因素分析中，EGFR突变亚型与生存期无显著相关性，这表明21号外显子突变患者疗效较差可归因于21号外显子多基因共存突变的发生率较高。原发EGFR T790M突变患者使用一代EGFR TKI治疗效果较差，这表明未经治疗的EGFR突变NSCLC患者首选奥希替尼治疗优于一二代TKI治疗疗效。 该研究的主要局限性在于样本量较小、单中心研究以及缺少一系列的活检标本检测。此外，本研究使用的热点二代测序技术（不包括其他基因突变、拷贝数变异和染色体异常突变）可能低估了多基因共存突变也阻止了信号通路和克隆类型的深入分析。 除了以上局限性之外，本研究结果表明EGFR突变的NSCLC患者对EGFR TKI耐药可能与多基因共存突变具有相关性。本研究强调多重基因测序对于NSCLC精准治疗的重要性。下一步需要通过设计联合或序贯治疗临床试验，来应对共存突变导致的耐药。 知识要点回顾 1、该研究通过分析患者疗效及生存发现，多基因共存突变的患者，其客观缓解率（44% vs 77%）、中位PFS（6.20 vs. 18.77个月）和中位OS（22.70个月 vs. 未达到）均显著差于不合并共存突变的患者。 2、经多因素分析校正EGFR突变亚型及患者的临床病理学特征后，多基因共存突变仍然是预后的独立预测因子。 3、该研究发现EGFR 21号外显子突变的患者多基因共存突变的比例更高，可能是这部分患者疗效差于19号外显子缺失突变的潜在机制，值得进一步探讨。 参考文献： Shaodong Hong, et al. Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. Published online March 29, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.0049. 👉 点击参与互动答题 |
|
|
